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化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則編號： 【 H 】 G C L 1 - 2
二○○五年三月
目 錄
一、概述····················································································································································1 二、藥代動(dòng)力學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證···············································2 （一）常用分析方法·················································································································2
（二）方法學(xué)確證······················································································································2
1、特異性······································································································································3
2、標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍······································································································3
3、定量下限·································································································································4
4、精密度與準(zhǔn)確度·················································································································4
5、樣品穩(wěn)定性···························································································································5
6、提取回收率··························································································································5
7、微生物學(xué)和免疫學(xué)分析·······························································································5
8、方法學(xué)質(zhì)控··························································································································6
（三）分析數(shù)據(jù)的記錄與保存··························································································6
1、方法建立與確認(rèn)的數(shù)據(jù)·······························································································7
2、樣品分析的數(shù)據(jù)···············································································································7
3、其他相關(guān)信息·····················································································································7
三、藥代動(dòng)力學(xué)研究的具體內(nèi)容·····························································································7
（一）健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究················································································8
1、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究··························································································8
2、多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究·························································································11
3、進(jìn)食對口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究···············································13
4、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究··········································································14
5、藥物-藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究······························································14
（二）目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究································································15
（三）特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究·····················································································15
1、肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究····································································15
2、腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究···································································16
3、老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究······························································································17
4、兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究··························································································17
四、結(jié)語·················································································································································18
五、參考文獻(xiàn)······································································································································19
六、著者·················································································································································20
一、概述
新藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代
謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。對藥物上述處置過程的研究，是全面認(rèn)識人體
與藥物間相互作用不可或缺的重要組成部分，也是臨床制定合理用藥方案
的依據(jù)。
在藥物臨床試驗(yàn)階段，新藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究主要涉及如下內(nèi)容：
1、健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究
包括單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究、進(jìn)食
對口服藥物藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究以及
藥物－藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。
2、目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究
3、特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究
包括肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究、腎功能損害患者的藥代動(dòng)力
學(xué)研究、老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究和兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
上述研究內(nèi)容反映了新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的基本要求。在新藥研
發(fā)實(shí)踐中，可結(jié)合新藥臨床試驗(yàn)分期分階段逐步實(shí)施，以期闡明臨床實(shí)踐
所關(guān)注的該藥藥代動(dòng)力學(xué)的基本特征，為臨床合理用藥奠定基礎(chǔ)。
鑒于不同類型藥物的臨床藥代動(dòng)力學(xué)特征各不相同，故應(yīng)根據(jù)所研究
品種的實(shí)際情況進(jìn)行綜合分析，確定不同階段所擬研究的具體內(nèi)容，合理
設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，采用科學(xué)可行的試驗(yàn)技術(shù)，實(shí)施相關(guān)研究，并作出綜合性 評價(jià)，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。
二、藥代動(dòng)力學(xué)研究生物樣品分析方法的建立和確證
由于生物樣品一般來自全血、血清、血漿、尿液或其他臨床生物樣品，
具有取樣量少、藥物濃度低、干擾物質(zhì)多（如激素、維生素、膽汁以及可
能同服的其他藥物）以及個(gè)體差異大等特點(diǎn)，因此必須根據(jù)待測物的結(jié)構(gòu)、
生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍，建立靈敏、專一、精確、可靠的生物樣品定
量分析方法，并對方法進(jìn)行確證。
（一）常用分析方法
目前常用的分析方法有：
（1）色譜法：氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、色譜－質(zhì)譜
聯(lián)用法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多數(shù)藥
物的檢測；（2）免疫學(xué)方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫
分析法等，多用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢測；（3）微生物學(xué)方法，可用于抗
生素藥物的測定。
從目前發(fā)展看，生物樣品的分析一般首選色譜法，如HPLC、GC法或
LC－MS、GC－MS法，這類方法靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性一般都能適應(yīng)臨
床藥代動(dòng)力學(xué)研究的需要，多數(shù)實(shí)驗(yàn)室也具備條件，因此應(yīng)用最廣，大約
90%的藥物濃度測定可以用色譜法來完成。具體選用何種分析方法應(yīng)根據(jù)藥
物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、儀器條件以及借鑒文獻(xiàn)方法多方面因素來考慮
確定。
（二）方法學(xué)確證
建立可靠的和可重復(fù)的定量分析方法是進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的關(guān)
鍵之一。為了保證分析方法可靠，必須對方法進(jìn)行充分確證，一般應(yīng)進(jìn)行
以下幾方面的考察：
1、特異性(Specificity)
特異性是指在樣品中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準(zhǔn)確、專
一地測定分析物的能力。必須證明所測定物質(zhì)是受試藥品的原形藥物或特
定活性代謝物，生物樣品所含內(nèi)源性物質(zhì)和相應(yīng)代謝物、降解產(chǎn)物不得干
擾對樣品的測定，如果有幾個(gè)分析物，應(yīng)保證每一個(gè)分析物都不被干擾。
應(yīng)確定保證分析方法的最佳檢測條件。對于色譜法至少要考察6個(gè)不同個(gè)體
的空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）
及用藥后的生物樣品色譜圖，以反映分析方法的特異性。對于以軟電離質(zhì)
譜為基礎(chǔ)的檢測法（LC-MS、LC-MS-MS）應(yīng)注意考察分析過程中的介質(zhì)效
應(yīng)，如離子抑制等。
2、標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍（Calibration Curve）
標(biāo)準(zhǔn)曲線反映了所測定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值之間的關(guān)系，一般用回
歸分析法（如用加權(quán)最小二乘法等）所得的回歸方程來評價(jià)。應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)
曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，說明其線性相關(guān)程度。標(biāo)準(zhǔn)曲線高低濃度范
圍為定量范圍，在定量范圍內(nèi)濃度測定結(jié)果應(yīng)達(dá)到試驗(yàn)要求的精密度和準(zhǔn)
確度。
配制標(biāo)準(zhǔn)樣品應(yīng)使用與待測樣品相同生物介質(zhì)，測定不同生物樣品應(yīng)
建立各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線，用于建立標(biāo)準(zhǔn)曲線的標(biāo)準(zhǔn)濃度個(gè)數(shù)取決于分析物可
能的濃度范圍和分析物/響應(yīng)值關(guān)系的性質(zhì)。必須至少用6個(gè)濃度建立標(biāo)準(zhǔn)
曲線，對于非線性相關(guān)可能需要更多濃度點(diǎn)。定量范圍要能覆蓋全部待測 的生物樣品濃度范圍，不得用定量范圍外推的方法求算未知樣品的濃度。
建立標(biāo)準(zhǔn)曲線時(shí)應(yīng)隨行空白生物樣品，但計(jì)算時(shí)不包括該點(diǎn)，僅用于評價(jià)
干擾。標(biāo)準(zhǔn)曲線各濃度點(diǎn)的實(shí)測值與標(biāo)示值之間的偏差*在可接受的范圍之
內(nèi)時(shí)，可判定標(biāo)準(zhǔn)曲線合格�？山邮芊秶话阋�(guī)定為最低濃度點(diǎn)的偏差在
±20%以內(nèi)，其余濃度點(diǎn)的偏差在±15%以內(nèi)。只有合格的標(biāo)準(zhǔn)曲線才能對
臨床待測樣品進(jìn)行定量計(jì)算。當(dāng)線性范圍較寬的時(shí)候，推薦采用加權(quán)的方
法對標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行計(jì)算，以使低濃度點(diǎn)計(jì)算得比較準(zhǔn)確。
3、定量下限（Lower Limit of quantitation，LLOQ）
定量下限是標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn)，表示測定樣品中符合準(zhǔn)確度和
精密度要求的最低藥物濃度。LLOQ應(yīng)能滿足測定3～5個(gè)消除半衰期時(shí)樣品
中的藥物濃度或能檢測出Cmax的1/10～1/20的藥物濃度。其準(zhǔn)確度應(yīng)在真
實(shí)濃度的80%～120%范圍內(nèi)，相對標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)應(yīng)小于20%。至少應(yīng)由5個(gè)標(biāo)
準(zhǔn)樣品測試結(jié)果證明。
4、精密度與準(zhǔn)確度（Precision and Accuracy）
精密度是指在確定的分析條件下，相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列
測量值的分散程度。通常用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和批間相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）來考
察方法的精密度。一般RSD應(yīng)小于15％，在LLOQ附近RSD應(yīng)小于20％。
準(zhǔn)確度是指在確定的分析條件下，測得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的
接近程度(即質(zhì)控樣品的實(shí)測濃度與真實(shí)濃度的偏差)，重復(fù)測定已知濃度分
析物樣品可獲得準(zhǔn)確度。一般應(yīng)在85％～115％范圍內(nèi)(一般偏差應(yīng)少于15
％)，在LLOQ附近應(yīng)在80％～120％范圍內(nèi)。
* ：偏差=【（實(shí)測值－標(biāo)示值）/標(biāo)示值】X100%
一般要求選擇高、中、低3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行方法的精密度和
準(zhǔn)確度考察。低濃度通常選擇在LLOQ的3倍以內(nèi)；高濃度接近于標(biāo)準(zhǔn)曲線
的上限；中間選一個(gè)濃度。在測定批內(nèi)精密度時(shí)，每一濃度至少制備并測
定5個(gè)樣品。為獲得批間精密度，應(yīng)在不同天連續(xù)制備并測定，至少有連續(xù)
3個(gè)分析批（不少于45個(gè)樣品）的結(jié)果合格。
5、樣品穩(wěn)定性(Stability)
根據(jù)具體情況，對含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同
存放時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品穩(wěn)定的存放條件和時(shí)間，應(yīng)在
確保樣品穩(wěn)定的條件下進(jìn)行測定。還應(yīng)注意考察儲備液的穩(wěn)定性以及樣品
處理后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。
6、提取回收率
從生物樣本基質(zhì)中回收得到分析物質(zhì)的響應(yīng)值除以標(biāo)準(zhǔn)品產(chǎn)生的響應(yīng)
值即為分析物的提取回收率。也可以說是將供試生物樣品中分析物提取出
來供分析的比例。考察高、中、低3個(gè)濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)精密并
具有可重現(xiàn)性。
7、微生物學(xué)和免疫學(xué)方法確證
上述分析方法確證主要針對色譜法，很多參數(shù)和原則也適用于微生物
學(xué)或免疫學(xué)分析，但在方法確證中應(yīng)考慮到它們的一些特殊之處。微生物
學(xué)或免疫學(xué)分析的標(biāo)準(zhǔn)曲線本質(zhì)上是非線性的，所以，應(yīng)盡可能采用比化
學(xué)分析更多的濃度點(diǎn)來建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果的準(zhǔn)確度是關(guān)鍵因素，如果重
復(fù)測定能夠改善準(zhǔn)確度，則應(yīng)在方法確證和未知樣品測定中采用同樣的步
驟。
8、方法學(xué)質(zhì)控
應(yīng)在生物樣本分析方法確證完成以后開始測定未知樣品。在測定生物
樣品中的藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證所建立的方法在實(shí)際應(yīng)用中
的可靠性。推薦由獨(dú)立的人員配制不同濃度的質(zhì)控樣品對分析方法進(jìn)行考
核。
每個(gè)未知樣品一般測定一次，必要時(shí)可進(jìn)行復(fù)測。來自同一個(gè)體的生
物樣品最好在同一批中測定。每個(gè)分析批生物樣品測定時(shí)應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)
曲線，并隨行測定高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。每個(gè)濃度至少雙樣本，
并應(yīng)均勻分布在未知樣品測試順序中。當(dāng)一個(gè)分析批中未知樣品數(shù)目較多
時(shí)，應(yīng)增加各濃度質(zhì)控樣品數(shù)，使質(zhì)控樣品數(shù)大于未知樣品總數(shù)的 5%。質(zhì)
控樣品測定結(jié)果的偏差一般應(yīng)小于 15%，低濃度點(diǎn)偏差一般應(yīng)小于 20%。
最多允許 1/3 的質(zhì)控樣品結(jié)果超限，但不能出現(xiàn)在同一濃度質(zhì)控樣品中。
如質(zhì)控樣品測定結(jié)果不符合上述要求，則該分析批樣品測試結(jié)果作廢。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的范圍不能外延，任何濃度高于定量上限的樣品，應(yīng)采用相
應(yīng)的空白介質(zhì)稀釋后重新測定。對于濃度低于定量下限的樣品，在進(jìn)行藥
代動(dòng)力學(xué)分析時(shí)，在達(dá)到Cmax以前取樣的樣品應(yīng)以零值計(jì)算，在達(dá)到Cmax以
后取樣的樣品應(yīng)以無法定量（Not detectable, ND）計(jì)算，以減小零值對AUC
計(jì)算的影響。
整個(gè)分析過程應(yīng)當(dāng)遵從預(yù)先制訂的實(shí)驗(yàn)室SOP以及GLP原則。
（三）分析數(shù)據(jù)的記錄與保存
分析方法的有效性應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)證明。在臨床報(bào)告中，應(yīng)提供完成這些
實(shí)驗(yàn)工作的相關(guān)詳細(xì)資料。建立一般性和特殊性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、保存完整 的實(shí)驗(yàn)記錄是分析方法有效性的基本要素。生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)
據(jù)和QC樣品測試結(jié)果應(yīng)全部記錄并妥善保存，并提供足夠的可供評價(jià)的方
法學(xué)建立和樣品分析的數(shù)據(jù)。
需提供的數(shù)據(jù)至少包括：
1、方法建立與確認(rèn)的數(shù)據(jù)
分析方法的詳細(xì)描述；儀器設(shè)備、分析條件，該方法所用對照品（被
測藥物、代謝物、內(nèi)標(biāo)物）的純度和來源；描述測定特異性、準(zhǔn)確度、精
密度、回收率、定量限、標(biāo)準(zhǔn)曲線的實(shí)驗(yàn)并給出獲得的主要數(shù)據(jù)列表；列
出批內(nèi)批間精密度和準(zhǔn)確度的詳細(xì)結(jié)果；描述穩(wěn)定性考察及相關(guān)數(shù)據(jù)；根
據(jù)具體情況提供代表性的色譜圖或質(zhì)譜圖并加以說明，并對所建立方法的
優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行說明。
2、樣品分析的數(shù)據(jù)
樣品處理和保存的情況；分析樣品時(shí)標(biāo)準(zhǔn)曲線列表；用于計(jì)算結(jié)果的
回歸方程；各分析批質(zhì)控樣品測定結(jié)果綜合列表并計(jì)算批內(nèi)和批間精密度、
準(zhǔn)確度；各分析批包括的未知樣品濃度計(jì)算結(jié)果。
保存全部的原始數(shù)據(jù)資料。需主動(dòng)提供20%受試者樣品測試的色譜圖復(fù)
印件或基本原始數(shù)據(jù)，包括相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和QC樣品的色譜圖復(fù)印
件。
3、其他相關(guān)信息
注明缺失樣品的原因，重復(fù)測試的結(jié)果。對舍棄任何分析數(shù)據(jù)和選擇
所報(bào)告的數(shù)據(jù)說明理由。
三、藥代動(dòng)力學(xué)研究的具體內(nèi)容 （一）健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究
本研究在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行，目的是探討藥物在體內(nèi)吸收、分布和
消除（代謝和排泄）的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)。由于各種疾病的病理狀態(tài)均可不同
程度的對藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，為了客觀反映藥物在人體的藥代動(dòng)
力學(xué)特征，故多選擇健康受試者。但如果試驗(yàn)藥品的安全性較小，試驗(yàn)過
程中可能對受試者造成損害，在倫理上不允許在健康志愿者中進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，
可選用目標(biāo)適應(yīng)癥的患者作為受試者。
健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究包括單次與多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研
究、進(jìn)食對口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)
力學(xué)研究、藥物－藥物藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。
1、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究
1.1 受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 健康狀況 健康受試者應(yīng)無心血管、肝臟、腎臟、消化道、精
神神經(jīng)等疾病病史，無藥物過敏史。在試驗(yàn)前應(yīng)詳細(xì)詢問既往病史，作全
面的體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，并根據(jù)試驗(yàn)藥物的藥理作用特點(diǎn)相應(yīng)增加某
些特殊檢查。
AIDS 和 HIV 病毒感染者，藥物濫用者，最近三個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或作為受
試者被采樣者，嗜煙、嗜酒者和近二周曾服過各種藥物者均不宜作為受試
者。
1.1.2 遺傳多態(tài)性： 如已知受試藥物代謝的主要藥物代謝酶具有遺傳
多態(tài)性，應(yīng)查明受試者該酶的基因型或表型，使試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加合理和結(jié)果
分析更加準(zhǔn)確。
1.1.3 性別 原則上應(yīng)男性和女性兼有，一般男、女各半，不僅可了解藥物在人體的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，同時(shí)也能觀察到該藥的藥代動(dòng)力學(xué)是否存在性別的差異。
但應(yīng)注意，女性作為受試者往往要受生理周期或避孕藥物的影響，因某些避孕藥物具有藥酶誘導(dǎo)作用或抑制作用，可能影響其他藥物的代謝消除過程，因而改變試驗(yàn)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性。所以在選擇女性受試者時(shí)必須對此進(jìn)行詢問和了解。
另外，一些有性別針對性的藥物，如性激素類藥物，治療前列腺肥大藥物，治療男性性功能障礙藥物及婦產(chǎn)科專用藥等則應(yīng)選用相應(yīng)性別的受試者。
1.1.4 年齡和體重 受試者年齡應(yīng)為年滿 18 歲以上的青年人和成年人，一般在 18－45 歲。 正常受試者的體重一般不應(yīng)低于 50kg。按體重指數(shù)＝體重（kg）／身
高2（m2）計(jì)算，一般在 19～24 范圍內(nèi)。因臨床上大多數(shù)藥物不按體重計(jì)算給藥劑量，所以同批受試者的體重應(yīng)比較接近。
1.1.5 倫理學(xué)要求 按照 GCP 原則制訂試驗(yàn)方案并經(jīng)倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)，受試者必須自愿參加試驗(yàn)，并簽訂書面知情同意書。
1.2 受試者例數(shù)一般要求每個(gè)劑量組 8～12 例。 1.3 對試驗(yàn)藥物的要求
1.3.1 藥物質(zhì)量 試驗(yàn)藥品應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條
件的車間制備，并經(jīng)檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 1.3.2 藥品保管 試驗(yàn)藥品有專人保管，記錄藥品使用情況。試驗(yàn)結(jié)
束后剩余藥品和使用藥品應(yīng)與記錄相符。
1.4 藥物劑量
一般選用低、中、高三種劑量。劑量的確定主要根據(jù)Ⅰ期臨床耐受性
試驗(yàn)的結(jié)果，并參考動(dòng)物藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及毒理學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果，以及
經(jīng)討論后確定的擬在Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)采用的治療劑量推算。高劑量組劑量
必須接近或等于人最大耐受的劑量。
根據(jù)研究結(jié)果對藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性作出判斷，如呈線性或非線性
藥代動(dòng)力學(xué)特征等，為臨床合理用藥及藥物監(jiān)測提供有價(jià)值的信息。
1.5 研究步驟
受試者在試驗(yàn)日前進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房，晚上進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食，然
后禁食 10 小時(shí)，不禁水過夜。次日晨空腹（注射給藥時(shí)不需空腹）口服藥
物，用 200～250ml 水送服。如需收集尿樣，則在服藥前排空膀胱。按試驗(yàn)
方案在服藥前、后不同時(shí)間采取血樣或尿樣（如需收集尿樣，應(yīng)記錄總尿
量后，留取所需量）。原則上試驗(yàn)期間受試者均應(yīng)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房內(nèi)，
避免劇烈運(yùn)動(dòng)，禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇類飲料，并禁止吸煙。
1.6 采樣點(diǎn)的確定
采樣點(diǎn)的確定對藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果具有重大的影響。用藥前采空白
血樣品，一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)包括藥物各時(shí)相的采樣點(diǎn)，即
采樣點(diǎn)應(yīng)包括給藥后的吸收相、峰濃度附近和消除相。一般在吸收相至少
需要 2－3 個(gè)采樣點(diǎn)，峰濃度附近至少需要 3 個(gè)采樣點(diǎn)，消除相至少需要 3~5
個(gè)采樣點(diǎn)。一般不少于 11～12 個(gè)采樣點(diǎn)。應(yīng)有 3～5 個(gè)消除半衰期的時(shí)間，
或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的 1/10～1/20。
如果同時(shí)收集尿樣時(shí)，則應(yīng)收集服藥前尿樣及服藥后不同時(shí)間段的尿
樣。取樣點(diǎn)的確定可參考動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中藥物排泄過程的特點(diǎn)，應(yīng)
包括開始排泄時(shí)間，排泄高峰及排泄基本結(jié)束的全過程。
為保證最佳的采樣點(diǎn)，建議在正式試驗(yàn)前進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)工作，然后根據(jù)
預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，審核并修正原設(shè)計(jì)的采樣點(diǎn)。
1.7 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算和評價(jià)
應(yīng)有效整合各項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，選擇科學(xué)合理的數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)方法。如
用計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)，應(yīng)注明所用程序的名稱、版本和來源，并對其可靠性
進(jìn)行確認(rèn)。
根據(jù)試驗(yàn)中測得的各受試者的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)繪制各受試者的藥-
時(shí)曲線及平均藥-時(shí)曲線，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得藥物的主要藥
代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以全面反映藥物在人體內(nèi)吸收、分布和消除的特點(diǎn)。主要
藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有：Tmax（實(shí)測值），Cmax（實(shí)測值），AUC（0-t），AUC（0-∞）
，Vd，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F。對藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其
臨床意義，并對Ⅱ期臨床研究方案提出建議。
從尿藥濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。
應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，分析藥物是否具有非線性動(dòng)力學(xué)特征。主要參數(shù)
(AUC)的個(gè)體差異較大者(RSD>50%)，提示必要時(shí)需作劑量調(diào)整或進(jìn)行血藥
濃度監(jiān)測；AUC 集中于高低兩極者提示可能有快代謝型、慢代謝型的遺傳
性代謝差異。
2、多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究
11
當(dāng)藥物在臨床上將連續(xù)多次應(yīng)用時(shí)，需明確多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特
征。根據(jù)研究目的，應(yīng)考察藥物多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度（Css），藥物谷、
峰濃度的波動(dòng)系數(shù)（DF），是否存在藥物蓄積作用和/或藥酶的誘導(dǎo)作用。
2.1 受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)、受試者例數(shù)、試驗(yàn)藥物的要求均同單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。
2.2 試驗(yàn)藥物劑量
根據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)擬訂的給藥劑量范圍，選用一個(gè)或數(shù)個(gè)劑量進(jìn)行試
驗(yàn)。根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的消除半衰期確定服藥間隔以及給藥
日數(shù)。
2.3 研究步驟
試驗(yàn)期間，受試者應(yīng)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房內(nèi)進(jìn)行服藥、采集樣本和活
動(dòng)。口服藥物均用 200～250ml 水送服，受試者早、中、晚三餐均進(jìn)統(tǒng)一飲
食。
2.4 采樣點(diǎn)的確定
根據(jù)單劑量藥代動(dòng)力學(xué)求得的消除半衰期，估算藥物可能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃
度的時(shí)間，應(yīng)連續(xù)測定三次（一般為連續(xù)三天的）谷濃度（給藥前）以確
定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。一般采樣點(diǎn)最好安排在早上空腹給藥前，以排除飲食、
時(shí)辰以及其它因素的干擾。當(dāng)確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，在最后一次給藥后，
采集一系列血樣，包括各時(shí)相（同單次給藥），以測定穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間
曲線。
2.5 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算和評價(jià)
根據(jù)試驗(yàn)中測定的三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，繪制多次給 藥后藥-時(shí)曲線，求得相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、穩(wěn)
態(tài)谷濃度（Css_min）、穩(wěn)態(tài)峰濃度（Css_max）、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css_av）、
消除半衰期（t1／2）、清除率（CL或CL/F）、穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積
（AUCss）及波動(dòng)系數(shù)(DF)等。
對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，說明多次給藥時(shí)藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，
同時(shí)應(yīng)與單劑量給藥的相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)的參數(shù)進(jìn)行比較，觀察它們之間是
否存在明顯的差異，特別在吸收和消除等方面有否顯著的改變，并對藥物
的蓄積作用進(jìn)行評價(jià)、提出用藥建議。
3、進(jìn)食對口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究
許多口服藥物制劑的消化道吸收速率和程度往往受食物的影響，它可能減慢或減少藥物的吸收，但亦可能促進(jìn)或增加某些藥物的吸收。
本研究通過觀察口服藥物在飲食前、后服藥時(shí)對藥物藥代動(dòng)力學(xué)，特別是對藥物的吸收過程的影響，旨在為后續(xù)臨床研究制訂科學(xué)、合理的用藥方案提供依據(jù)。因此，研究時(shí)所進(jìn)的試驗(yàn)餐應(yīng)是高脂、高熱量的配方，以便使得食物對胃腸道生理狀態(tài)的影響達(dá)到最大，使進(jìn)食對所研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的影響達(dá)到最大。該項(xiàng)研究應(yīng)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行，以便獲得有助于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的信息。
進(jìn)行本試驗(yàn)時(shí)，受試者的選擇和要求，試驗(yàn)藥物的要求均同健康志愿者單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)步驟：本試驗(yàn)通�？刹捎秒S機(jī)雙周期交叉設(shè)計(jì)，也可以根據(jù)藥物的代謝特性與單劑量交叉試驗(yàn)結(jié)合在一起進(jìn)行。
（1）受試者例數(shù)：每組 10～12 例。 （2）藥物劑量：選用Ⅱ期臨床試驗(yàn)的擬訂給藥劑量。
（3）進(jìn)食試驗(yàn)餐的方法：本試驗(yàn)應(yīng)從開始進(jìn)食試驗(yàn)餐起計(jì)時(shí)，這樣才
能排除進(jìn)餐速度對服藥時(shí)間的影響。試驗(yàn)餐要在開始進(jìn)食后 30 分鐘內(nèi)吃完。
并且在兩個(gè)試驗(yàn)周期應(yīng)保證試驗(yàn)餐的配方一致。
餐后服藥組應(yīng)在進(jìn)餐開始 30 分鐘后給藥，用 200-250mL 水送服。
（4）采樣點(diǎn)確定：原則上參考單次給藥的采樣方法，但應(yīng)考慮食物影
響的程度，其采樣點(diǎn)分布可作適當(dāng)調(diào)整。
根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果對進(jìn)食是否影響該藥吸收及其藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行分析
和小結(jié)。
4、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究
根據(jù)非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，如果藥物主要以代謝方式消除，其
代謝物可能具有明顯的藥理活性或毒性作用，或作為酶抑制劑而使藥物的
作用時(shí)間延長或作用增強(qiáng)，或通過競爭血漿和組織的結(jié)合部位而影響藥物
的處置過程，則代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特征可能影響藥物的療效和毒性。
對于具有上述特性的藥物，在進(jìn)行原形藥物單次給藥、多次給藥的藥
代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)考慮同時(shí)進(jìn)行代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
5、藥物－藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究
當(dāng)所研究的藥物在臨床上可能與其他藥物同時(shí)或先后應(yīng)用，由于藥物
間在吸收、與血漿蛋白結(jié)合、誘導(dǎo)/抑制藥酶、存在競爭排泌或重吸收等方
面存在相互作用，特別是藥物與血漿蛋白的競爭性結(jié)合、對藥物代謝酶的
誘導(dǎo)或抑制等均可能導(dǎo)致藥物血漿濃度明顯變化，使藥物療效和/或毒性發(fā)
生改變需調(diào)整用藥劑量時(shí)，應(yīng)進(jìn)行藥物－藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究，
并盡可能明確引起相互作用的因素或機(jī)制，為制訂科學(xué)、合理的聯(lián)合用藥
方案提供依據(jù)。大多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究可在健康志愿者中進(jìn)行。
（二）目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究
患者的疾病狀態(tài)可能會(huì)改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，如心力衰竭患者
由于循環(huán)淤血影響藥物的吸收、分布及消除，內(nèi)分泌疾病如糖尿病、甲亢
或甲低會(huì)明顯影響藥物的分布和消除，其它如消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾
病均可影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。在目標(biāo)適應(yīng)癥患者，如其疾病狀態(tài)可
能對藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生重要影響，應(yīng)進(jìn)行目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力
學(xué)研究，明確其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床合理用藥。一般這類研究應(yīng)
在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行。
本研究包括單次給藥和／或多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，也可采用群
體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法。
許多藥物的血藥濃度與其臨床藥效、毒性反應(yīng)密切相關(guān)。通過臨床藥
代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性研究，可探討藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)
的相關(guān)關(guān)系、治療血藥濃度范圍和中毒濃度，為臨床用藥的有效性安全性
提供依據(jù)。
（三）特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究1、肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究
肝臟是藥物消除的重要器官，許多藥物進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟代謝，因此
肝臟損害可能會(huì)對這些藥物經(jīng)肝臟的代謝和排泄產(chǎn)生影響。對于前藥或其
它需經(jīng)肝臟代謝活化者，可使活性代謝物的生成減少，從而導(dǎo)致療效的降
低；對于經(jīng)肝臟代謝滅活的藥物，可使其代謝受阻，原形藥物的濃度明顯 升高，導(dǎo)致藥物蓄積，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
肝功能受損對口服且存在首過效應(yīng)的藥物影響較大，可使血藥濃度增加、提高生物利用度；可使多數(shù)藥物血漿蛋白結(jié)合率降低，游離型藥物濃度增加，從而增加藥效甚至引起毒性效應(yīng)；由于肝藥酶量明顯減少或活性降低，使通過肝藥酶代謝消除的藥物代謝速率和程度明顯減退，使原形藥濃度升高，消除半衰期延長，從而增加藥效甚至引起毒性效應(yīng)；肝內(nèi)淤膽型肝病，由于膽汁流通不暢而影響藥物從膽汁排泄，因此主要從膽汁排泄的藥物的消除將受到影響。
藥物研發(fā)過程中，在（1）藥物或其活性代謝物主要經(jīng)肝臟代謝和/或
排泄、（2）雖肝臟不是藥物和/或活性代謝物的主要消除途徑，但藥物的治療范圍窄等情況下，需考慮進(jìn)行肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，并與健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果進(jìn)行比較，為臨床合理用藥提供依據(jù)。該類研究可在Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行。
2、腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究
對于主要經(jīng)腎臟排泌機(jī)制消除的藥物，腎臟損害可能改變藥物的藥代
動(dòng)力學(xué)和藥效，與用于腎功能正常的人相比，需改變藥物的給藥方案。
腎損害引起的最明顯變化是藥物或其代謝物經(jīng)腎臟分泌的降低，或腎
排泄的降低。腎損害也可引起藥物吸收、肝代謝、血漿蛋白結(jié)合及藥物分
布的變化。這些變化在嚴(yán)重腎損害的患者可能特別突出，甚至于在腎臟途
徑不是藥物排泄的主要途徑時(shí)也可觀察到這種情況。
對可能用于腎功能損害患者的藥物，如藥物和/或其活性代謝物的治療
指數(shù)小、藥物和/或其活性代謝物主要通過腎臟消除，由于腎損害可能明顯 改變藥物和/或其活性/毒性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，必須通過調(diào)整劑量
來保證這些患者用藥的安全和有效時(shí)，需考慮在腎功能損害患者進(jìn)行藥代
動(dòng)力學(xué)研究，以指導(dǎo)合理用藥。
該類研究可在Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行。
3、老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究
與正常成年人不同，老年人可存在胃酸分泌減少，消化道運(yùn)動(dòng)機(jī)能減
退，消化道血流減慢，體內(nèi)水分減少，脂肪成分比例增加，血漿蛋白含量
減少，腎單位、腎血流量、腎小球?yàn)V過率均下降，肝血流量減少，功能性
肝細(xì)胞減少等改變，以上因素均可導(dǎo)致藥物在老年人體內(nèi)吸收、分布、代
謝、排泄發(fā)生相應(yīng)改變。當(dāng)擬治療疾病是一種典型的老年病或擬治療人群
中包含相當(dāng)數(shù)量的老年患者時(shí)，需要進(jìn)行老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究，從而可
根據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇恰當(dāng)?shù)乃幬铮⒄{(diào)整給藥劑量或給藥間隔。
老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究可選擇老年健康志愿者或患者，酌情在四個(gè)
階段的臨床試驗(yàn)期間進(jìn)行。
4、兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究
小兒胃液的 pH 低，胃腸蠕動(dòng)慢，各組織水分的含量高，血漿蛋白含
量低，血腦屏障處于發(fā)育階段，對藥物代謝能力較弱，兒童的生長發(fā)育對
藥物的吸收、分布、代謝、排泄這四個(gè)過程均有影響，藥物在兒童與成人
的藥代動(dòng)力學(xué)特性可能存在較大差異。所以，當(dāng)擬治療疾病是一種典型的
兒科疾病或擬治療人群中包含兒科人群時(shí)，應(yīng)在兒科人群中進(jìn)行藥代動(dòng)力
學(xué)研究。
另外，不同年齡階段的小兒其生長、發(fā)育有其各自的特點(diǎn)，其藥代動(dòng) 力學(xué)特點(diǎn)也各不相同。因此，進(jìn)行小兒藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)考慮擬應(yīng)用
疾病、人群、藥物本身特點(diǎn)等情況酌情選取不同發(fā)育階段的小兒進(jìn)行。
根據(jù)所研究藥物的特點(diǎn)、所治療的疾病類型、安全性考慮，以及可選
擇的其他治療的療效和安全性等因素，本研究可在Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗(yàn)期間
進(jìn)行。受試者多為目標(biāo)適應(yīng)癥的患兒。
由于在兒科人群多次取血比較困難，因此可考慮使用群體藥代動(dòng)力學(xué)
研究方法。
四、結(jié)語
在臨床上，患有任一疾病的所有患者均是一個(gè)復(fù)雜的群體，不可能所有的患者僅患一種疾病、僅需使用一種藥物治療，而且食物會(huì)影響某些藥物的吸收，合并使用的藥物之間可能會(huì)發(fā)生相互作用，不同患者的代謝酶系統(tǒng)可能存在差異，患者可能同時(shí)存在肝臟功能和/或腎臟功能損害，而肝、腎功能損害會(huì)對許多藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。雖然健康志愿者的藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果對指導(dǎo)臨床合理用藥有重要作用，但未必適用于老年、嬰幼兒和孕婦，也不一定適用于各種疾病狀態(tài)。
正是因?yàn)槿祟惣膊〉膹?fù)雜性、臨床用藥的多樣性及許多因素都可能影響藥物的藥代、藥效或安全性，所以，在藥物研發(fā)過程中，應(yīng)注意根據(jù)藥物的理化特性、臨床前藥理毒理研究結(jié)果、擬用適應(yīng)癥、擬用人群情況等加以綜合考慮。在進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，不要僅僅考慮健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，而且要關(guān)注上述各項(xiàng)有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)研究的問題。
藥物的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果是制訂臨床研究方案和臨床用藥方案、指導(dǎo)臨床合理用藥的基礎(chǔ)，是藥物開發(fā)中不可或缺的重要研究內(nèi)容之
一。藥物研發(fā)單位應(yīng)密切結(jié)合所研發(fā)藥物的特點(diǎn)，以科學(xué)的態(tài)度，本著為
臨床用藥服務(wù)的原則綜合考慮，根據(jù)需要進(jìn)行充分的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，
并應(yīng)選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)逐步完成系統(tǒng)的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，盡可能提供全面
的人體藥物藥代動(dòng)力學(xué)信息，以保證臨床用藥的安全、有效。
說明書中的各項(xiàng)內(nèi)容均需有足夠的研究資料支持，藥物臨床藥代動(dòng)力
學(xué)研究是制訂說明書的重要依據(jù)之一。如應(yīng)根據(jù)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果
闡述肝、腎損害患者是否需要及如何進(jìn)行劑量調(diào)整，如未進(jìn)行肝、腎損害
的研究，在說明書中應(yīng)當(dāng)指出“未在肝、腎損害患者進(jìn)行研究”，在說明書
的藥代動(dòng)力學(xué)、用法用量、注意事項(xiàng)、禁忌癥、特殊人群項(xiàng)下，應(yīng)對有關(guān)
內(nèi)容加以說明。
五、參考文獻(xiàn)
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《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組 |
