一、適用范圍

為貫徹《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)）、《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）的精神，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于落實(shí)〈國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第106號(hào)）。上述文件提出，仿制藥一致性評(píng)價(jià)應(yīng)合理選用評(píng)價(jià)方法。原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。找不到或無法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗(yàn)。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則。本文件是上述指導(dǎo)原則的補(bǔ)充文件，主要適用于“找不到或無法確定參比制劑的，需開展臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥”。

二、一般原則

進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥首先要考慮和評(píng)估仿制藥的現(xiàn)實(shí)臨床價(jià)值，基于其背景信息和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等對(duì)臨床有效性進(jìn)行初步判斷。仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵從藥物臨床試驗(yàn)的一般規(guī)律，同時(shí)要根據(jù)仿制藥背景信息（如：國內(nèi)外臨床研究和應(yīng)用信息）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況來決定臨床試驗(yàn)的目的，依此制訂后續(xù)的臨床試驗(yàn)方案并實(shí)施。

除本文件外，尚應(yīng)綜合參考《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則和文件。

三、具體要求

1.臨床有效性的初步判斷

進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的仿制藥應(yīng)評(píng)估其在現(xiàn)有治療中的臨床價(jià)值，基于其背景信息和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等對(duì)臨床有效性進(jìn)行初步判斷。應(yīng)考慮：（1）該藥物的臨床療效情況；（2）與其他治療藥物的療效比較情況；（3）是否存在影響現(xiàn)有治療藥物療效的其他因素，如耐受性、依從性或患者傾向性。

考慮以上問題時(shí)，要注意數(shù)據(jù)是否來自良好對(duì)照方法的臨床試驗(yàn)，以使結(jié)論具有科學(xué)性。

2.對(duì)照藥

對(duì)照藥一般可分為安慰劑對(duì)照和陽性對(duì)照藥。為明確療效，鼓勵(lì)選擇安慰劑對(duì)照進(jìn)行優(yōu)效性臨床試驗(yàn)。但如為細(xì)胞毒類藥品等特殊情況不適合應(yīng)用安慰劑對(duì)照，也可選擇陽性對(duì)照藥進(jìn)行非劣效性臨床試驗(yàn)。陽性對(duì)照藥應(yīng)為適應(yīng)癥相同，臨床療效確切的藥物。最好是與試驗(yàn)藥作用機(jī)制相同的藥物。陽性對(duì)照藥要謹(jǐn)慎選擇，一個(gè)合適的陽性對(duì)照應(yīng)當(dāng)是：（1）公認(rèn)的、有足夠臨床數(shù)據(jù)支持的；（2）療效預(yù)期可重現(xiàn)的。

3.比較類型

仿制藥一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)的比較類型主要包括優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)。

優(yōu)效性試驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)照藥，包括：試驗(yàn)藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽性對(duì)照藥。非劣效性試驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)藥的療效至少不差于陽性對(duì)照藥。

4.終點(diǎn)指標(biāo)

根據(jù)仿制藥特點(diǎn)，結(jié)合具體藥物的情況選擇合適的終點(diǎn)指標(biāo)。仿制藥一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)有效性，可使用普遍接受的臨床終點(diǎn)指標(biāo)；也可使用有價(jià)值的替代終點(diǎn)或生物標(biāo)記物，把握科學(xué)、準(zhǔn)確、靈敏、有效率的原則，實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)?zāi)康摹?/span>

可參考《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的描述，選擇合適的終點(diǎn)指標(biāo)。

5.樣本量估算

一般情況下，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)中樣本量估算是基于有效性考慮。樣本量估算受研究疾病、研究設(shè)計(jì)類型和研究終點(diǎn)等因素的影響。樣本量大小的估計(jì)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)組與對(duì)照組預(yù)估的治療效應(yīng)值及相應(yīng)變異程度、統(tǒng)計(jì)分析方法、假陽性錯(cuò)誤率、研究把握度、可能的失訪率等參數(shù)來確定。

樣本量估算具體可參考《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》。

四、參考文獻(xiàn)

1.CFDA. 藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則. 2016.

2.CFDA. 以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2016.

3.秦伯益主編. 新藥評(píng)價(jià)概論.人民衛(wèi)生出版社，第二版（1998）.

4.魏樹禮主編. 生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué).北京醫(yī)科大學(xué)出版社，第一版（2001）.

5.趙香蘭主編.臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用.鄭州大學(xué)出版社，第一版（2003）.

6.FDA. Guidance for Industry Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA. 2013.

7.General Considerations for Clinical Trials（E8）.

8.Statistical Considerations in the Design of Clinical Trials（E9）.

9.Choice of Control Group in Clinical Trials（E10）.

10.Garbe E, Rohmel J, Gundert-Remy U, et al. Clinical and statistical issues in therapeutic equivalence trials[J]. Eur J ClinPharmacol, 1993: 45: 1-7.