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生物等效性研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則一、概述 生物等效性(Bioequivalence, BE)研究是比較受試制劑(T)與參比制劑(R)的吸收速度和吸收程度差異是否在可接受范圍內(nèi)的研究,可用于化學(xué)藥物仿制藥的上市申請(qǐng),也可用于已上市藥物的變更(如新增規(guī)格、新增劑型、新的給藥途徑)申請(qǐng)。 目前生物等效性研究通常推薦使用平均生物等效性(Average Bioequivalence, ABE)方法。平均生物等效性方法只比較藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均水平,未考慮個(gè)體內(nèi)變異及個(gè)體與制劑的交互作用引起的變異。在某些情況下,可能需要考慮其他分析方法。例如氣霧劑的體外BE研究可采用群體生物等效性(Population Bioequivalence,PBE)方法,以評(píng)價(jià)制劑間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均水平及個(gè)體內(nèi)變異是否等效。 本指導(dǎo)原則旨在為以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的生物等效性研究的研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和結(jié)果報(bào)告提供技術(shù)指導(dǎo),是對(duì)生物等效性研究數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的一般原則。在開(kāi)展生物等效性研究時(shí),除參考本指導(dǎo)原則的內(nèi)容外,尚應(yīng)綜合參考《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。 二、研究設(shè)計(jì)(一)總體設(shè)計(jì)考慮 生物等效性研究可采用交叉設(shè)計(jì)或者平行組設(shè)計(jì)。 1.交叉設(shè)計(jì) 生物等效性研究一般建議采用交叉設(shè)計(jì)的方法。交叉設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)包括:可以有效減少個(gè)體間變異給試驗(yàn)評(píng)價(jià)帶來(lái)的偏倚;在樣本量相等的情況下,使用交叉設(shè)計(jì)比平行組設(shè)計(jì)具有更高的檢驗(yàn)效能。 兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)是一種常見(jiàn)的交叉設(shè)計(jì),見(jiàn)表1。
表1 兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)
如果需要準(zhǔn)確估計(jì)某一制劑的個(gè)體內(nèi)變異,可采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)。重復(fù)交叉設(shè)計(jì)包括部分重復(fù)(如兩制劑、三周期、三序列)或者完全重復(fù)(如兩制劑、四周期、兩序列),見(jiàn)表2和表3。
表2 兩制劑、三周期、三序列重復(fù)交叉設(shè)計(jì)
表3 兩制劑、四周期、兩序列重復(fù)交叉設(shè)計(jì)
2.平行組設(shè)計(jì) 在某些特定情況下(例如半衰期較長(zhǎng)的藥物),也可以使用平行組設(shè)計(jì)。平行組設(shè)計(jì)因個(gè)體間變異給試驗(yàn)帶來(lái)的影響較交叉設(shè)計(jì)大,應(yīng)有更嚴(yán)格的受試者入選條件,如年齡、性別、體重、疾病史等,且需使用合理的隨機(jī)化方案確保組間的基線水平均衡以得到更好的組間可比性。 3.其他設(shè)計(jì) 如果采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)等其他設(shè)計(jì)方法,可參考《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》,且應(yīng)事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。 (二)樣本量 試驗(yàn)前需充分估計(jì)所需的樣本量,以保證足夠的檢驗(yàn)效能,并在試驗(yàn)方案中詳細(xì)說(shuō)明樣本量估計(jì)方法和結(jié)果。使用ABE方法進(jìn)行生物等效性分析時(shí),應(yīng)基于明確的公式合理估計(jì)樣本量。不同的設(shè)計(jì),對(duì)應(yīng)的樣本量估計(jì)公式不同。 交叉設(shè)計(jì)的樣本量需考慮的因素包括:(1)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α,通常為雙側(cè)0.1(雙單側(cè)0.05);(2)檢驗(yàn)效能1-β,通常至少為80%;(3)個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)(Within-subject coefficient of variation,CVw%),可基于文獻(xiàn)報(bào)道或預(yù)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行估計(jì);(4)幾何均值比(Geometric mean ratio, GMR);(5)等效性界值。平行組設(shè)計(jì)的樣本量估計(jì)可參考一般連續(xù)型變量的樣本量計(jì)算公式。 如果使用的分析方法沒(méi)有明確的樣本量計(jì)算公式,也可以采用計(jì)算機(jī)模擬的方法估計(jì)樣本量。 (三)受試者脫落 為了避免研究過(guò)程中因受試者的脫落導(dǎo)致樣本量不足,申請(qǐng)人在進(jìn)行樣本量估計(jì)時(shí)應(yīng)考慮適當(dāng)增加樣本量。 一般情況下,試驗(yàn)開(kāi)始后不應(yīng)再追加受試者。已分配隨機(jī)號(hào)的受試者通常不可以被替代。 (四)殘留效應(yīng) 使用交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行BE研究通過(guò)每個(gè)受試者自身對(duì)照來(lái)增加比較的精度,其基本假設(shè)是所比較的制劑在下一周期試驗(yàn)時(shí)均不存在殘留效應(yīng),或殘留效應(yīng)相近。如果交叉設(shè)計(jì)中存在不相等的殘留效應(yīng),那么對(duì)于GMR的估計(jì)可能有偏。 研究設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免發(fā)生殘留效應(yīng)。如果發(fā)現(xiàn)存在殘留效應(yīng),申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)分析產(chǎn)生的可能原因,提供相應(yīng)的判斷依據(jù),評(píng)估其對(duì)最終結(jié)論的影響。 三、數(shù)據(jù)處理和分析(一)數(shù)據(jù)集 數(shù)據(jù)集事先需要在方案中明確定義,包括具體的受試者剔除標(biāo)準(zhǔn)。一般情況下,BE研究的數(shù)據(jù)集應(yīng)至少包括藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)集(Pharmacokinetics Parameter Set,PKPS)、生物等效性集(Bioequivalence Set,BES)。用于不同藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析的受試者數(shù)量可能不同。 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)集(PKPS):包括接受過(guò)至少一次研究藥物的受試者中獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)集。本數(shù)據(jù)集的作用在于描述性統(tǒng)計(jì)受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)。 生物等效性集(BES):通常包括至少一個(gè)周期且具有至少一個(gè)可評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析集。本數(shù)據(jù)集是推斷受試制劑和參比制劑是否生物等效的主要數(shù)據(jù)集。 (二)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換 建議對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如AUC和Cmax)使用自然對(duì)數(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。選擇的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換方式應(yīng)在試驗(yàn)過(guò)程中保持一致,且需在方案中指明。在生物等效性研究中,由于樣本量較少,難以確定數(shù)據(jù)的分布。因此,不建議以對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布,或原始數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布為由,而使用原始數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 (三)統(tǒng)計(jì)假設(shè)與推斷 平均生物等效要求受試制劑和參比制劑的差異在一定可接受范圍內(nèi),通過(guò)以下假設(shè)檢驗(yàn)來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。 原假設(shè)H0:或 備擇假設(shè)H1: 其中μT為受試制劑對(duì)數(shù)變換后藥代參數(shù)總體均數(shù),μR為參比制劑對(duì)數(shù)變換后藥代參數(shù)總體均數(shù),θ為生物等效性界值。在設(shè)定的檢驗(yàn)水準(zhǔn)下,若拒絕原假設(shè)H0,則表明生物等效。通常設(shè)定θ=ln(1.25),-θ=ln(0.8),即生物等效性要求受試制劑和參比制劑的GMR落在80.00%—125.00%范圍內(nèi)。 生物等效性標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)同時(shí)適用于各主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),包括Cmax、AUC0-t和AUC0-∞。 通常情況下,如果研究藥物包含多個(gè)組分,則每個(gè)組分均應(yīng)符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。 當(dāng)Tmax與藥物的臨床療效密切相關(guān)時(shí),通常采用配對(duì)非參數(shù)方法對(duì)Tmax進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。 (四)數(shù)據(jù)分析 1.概述 對(duì)于上文提到的生物等效性標(biāo)準(zhǔn),通常是構(gòu)建的雙側(cè)90%置信區(qū)間,若此置信區(qū)間落在區(qū)間內(nèi),則可推斷受試制劑和參比制劑滿足生物等效。此方法等價(jià)于在0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)下進(jìn)行雙單側(cè)假設(shè)檢驗(yàn)。應(yīng)根據(jù)不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇恰當(dāng)的置信區(qū)間計(jì)算方法。計(jì)算出的雙側(cè)90%置信區(qū)間后,可通過(guò)逆對(duì)數(shù)變換(指數(shù)變換)得到受試制劑和參比制劑原始數(shù)據(jù)的GMR的雙側(cè)90%置信區(qū)間。 2.交叉設(shè)計(jì) 對(duì)于交叉設(shè)計(jì),建議使用線性混合效應(yīng)模型進(jìn)行分析計(jì)算。 3.平行組設(shè)計(jì) 建議采用基于正態(tài)分布均數(shù)差值的置信區(qū)間構(gòu)建方法。 (五)離群數(shù)據(jù)處理 通常不建議剔除離群值。必要時(shí)需要針對(duì)離群值進(jìn)行敏感性分析,即評(píng)價(jià)剔除和不剔除離群值對(duì)生物等效性結(jié)果的影響。如果結(jié)論不一致,需解釋說(shuō)明并分析原因。 (六)其他問(wèn)題 如果一個(gè)交叉設(shè)計(jì)是在兩個(gè)及以上的中心進(jìn)行,統(tǒng)計(jì)模型中應(yīng)該考慮中心效應(yīng)。所用模型應(yīng)該能估計(jì)不同中心的效應(yīng),反映不同中心的實(shí)際情況,并說(shuō)明來(lái)自不同中心的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否可以合并進(jìn)行分析。 如果存在多種受試制劑和/或多種參比制劑,通常會(huì)有多個(gè)生物等效的假設(shè)檢驗(yàn)。若多個(gè)假設(shè)檢驗(yàn)需同時(shí)滿足,則無(wú)需進(jìn)行I類(lèi)錯(cuò)誤的調(diào)整;若不要求同時(shí)滿足,則需對(duì)I類(lèi)錯(cuò)誤進(jìn)行調(diào)整,調(diào)整的方法有Bonferroni法、Hochberg法等。 四、結(jié)果報(bào)告結(jié)果報(bào)告中應(yīng)對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。 (一)隨機(jī)化 應(yīng)具體說(shuō)明試驗(yàn)用的隨機(jī)化系統(tǒng)和隨機(jī)化方案,包括隨機(jī)化控制的因素、區(qū)組、種子數(shù)等,并附有隨機(jī)化數(shù)字表。 隨機(jī)化的結(jié)果應(yīng)用表格描述,其中包含受試者編號(hào)、每一周期的用藥情況,以及隨機(jī)化控制的因素等。隨機(jī)化結(jié)果可在附錄中展現(xiàn)。 (二)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)說(shuō)明所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,包括藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算方法、分析模型和等效性檢驗(yàn)方法、對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換等內(nèi)容。還需說(shuō)明使用軟件的名稱(chēng)與版本號(hào)。 (三)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 應(yīng)提供每個(gè)受試者給藥后的檢測(cè)成分濃度檢測(cè)結(jié)果。在附錄中應(yīng)同時(shí)給出算術(shù)坐標(biāo)以及對(duì)數(shù)坐標(biāo)下每個(gè)受試者給藥后的藥時(shí)曲線、不同藥物制劑的平均藥時(shí)曲線。 應(yīng)提供每個(gè)受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果,包括受試制劑和參比制劑的算術(shù)均值、幾何均值、標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)。 應(yīng)提供包含序列內(nèi)嵌套受試者、序列、周期和制劑因素的混合效應(yīng)模型結(jié)果。若存在其他還需考慮的因素,也應(yīng)包含在模型中。 應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)幾何均值比及其置信區(qū)間估計(jì)結(jié)果。 五、數(shù)據(jù)管理以注冊(cè)上市為目的的生物等效性研究的數(shù)據(jù)管理可參考臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理相關(guān)技術(shù)要求。 生物等效性研究中生物樣本分析等數(shù)據(jù)為外部數(shù)據(jù),在樣本分析及相關(guān)數(shù)據(jù)傳輸過(guò)程中應(yīng)保持盲態(tài),并按照提前制定的傳輸協(xié)議進(jìn)行數(shù)據(jù)傳輸。試驗(yàn)涉及到的生物樣本分析、數(shù)據(jù)傳輸和統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并保持驗(yàn)證狀態(tài)。 六、參考文獻(xiàn)1.CFDA:以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2016年3月. 2.CFDA:藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則. 2016年6月. 3.FDA:Guidance for Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence. Jan 2001. 4.EMA:Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Aug 2010. 5.EMA:Questions & Answers: Positions on Specific Questions Addressed to the Pharmacokinetics Working Party. Nov 2015. 七、術(shù)語(yǔ)表
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