一、藥物與包材相容性研究簡(jiǎn)介

藥品包裝材料是指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件，后者用于藥品的額外保護(hù)。前者包括玻璃包裝材料、塑料包裝材料以及彈性密封件等，也是藥物與包材相容性研究的主要研究對(duì)象。

作為直接接觸藥品的包裝材料，除了為藥品提供保護(hù)并符合包裝材料的預(yù)期功能外，還應(yīng)該與藥品具備良好的相容性，即不可引入存在安全性風(fēng)險(xiǎn)的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求，且不會(huì)因?yàn)槲�附藥品中的有效成分或功能性輔料，影響藥品的質(zhì)量、療效和安全性。

為了保證藥物的安全、有效、質(zhì)量可控，國(guó)家出臺(tái)了相關(guān)的指導(dǎo)原則，用來(lái)規(guī)范藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)，來(lái)科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪M(jìn)行藥物和包材的相容性研究�，F(xiàn)有的技術(shù)指導(dǎo)原則包括原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（國(guó)食藥監(jiān)注〔2012〕267 號(hào)）、原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2015年第 40 號(hào)）以及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第14號(hào)）。指導(dǎo)原則的頒布旨在指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)系統(tǒng)、規(guī)范地進(jìn)行包裝材料與藥品的相容性研究。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于藥品的劑型、給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)程度及其與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性，評(píng)估可能的安全性風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度設(shè)計(jì)、進(jìn)行相容性研究。

二、藥物與包材相容性研究的基本思路

對(duì)藥品來(lái)說(shuō)，包裝應(yīng)適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)具備如下特性：保護(hù)作用、相容性、安全性與功能性。相容性是藥品包裝必須具備的特性之一；相容性研究則是證明包裝材料與藥品之間沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程；研究?jī)?nèi)容應(yīng)包括包裝材料對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)包裝材料的影響。藥品與包裝材料的相容性研究，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時(shí)就開(kāi)始進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。首先，應(yīng)對(duì)包裝組件所用材料以及添加劑等進(jìn)行分析，然后通過(guò)初步的穩(wěn)定性試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察包裝材料對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響，并通過(guò)藥物與包裝材料的相容性研究考察包裝材料中成分遷移進(jìn)入藥品的程度、包裝材料對(duì)制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度，確認(rèn)包裝材料可以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，并與藥品相容性良好。上市后，如需變更包裝，則應(yīng)評(píng)估該變更對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響，并根據(jù)影響程度設(shè)計(jì)相關(guān)的試驗(yàn)進(jìn)行研究，特別是應(yīng)進(jìn)行變更后包裝材料與藥品的相容性研究，證明這種變更不足以對(duì)藥品質(zhì)量以及包裝材料功能性產(chǎn)生不可接受的變化，即不會(huì)導(dǎo)致安全性風(fēng)險(xiǎn)。

除藥品對(duì)包裝材料產(chǎn)生影響并導(dǎo)致其功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對(duì)包裝材料對(duì)藥品的影響進(jìn)行。相容性研究過(guò)程主要分為如下六個(gè)步驟：

1）確定直接接觸藥品的包裝組件；

2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程；

3）分別對(duì)包裝組件所采用的不同包裝材料進(jìn)行提取試驗(yàn)，對(duì)可提取物進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并預(yù)測(cè)潛在的浸出物；     

4）進(jìn)行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)，獲得包裝容器系統(tǒng)對(duì)主輔料的吸附及在制劑中出現(xiàn)的浸出物信息；

5）對(duì)制劑中的浸出物水平進(jìn)行安全性評(píng)估；

6）對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。

三、藥物與包材相容性研究的主要內(nèi)容

藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個(gè)方面：提取試驗(yàn)、相互作用研究（包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)）和安全性研究。相容性研究的試驗(yàn)材料包含玻璃材料、塑料材料以及彈性密封件。

1. 提取試驗(yàn)

提取試驗(yàn)是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)研究；目的是通過(guò)提取試驗(yàn)，對(duì)可提取物（包裝材料中溶出的添加物、單體及其降解物等）進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并明確潛在的目標(biāo)浸出物，并依據(jù)提取試驗(yàn)研究中獲得的可提取物種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究（遷移試驗(yàn)）。 

提取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì)，重點(diǎn)考慮pH、極性及離子強(qiáng)度等。提取條件一般應(yīng)參考制劑的工藝條件，特別是滅菌工藝條件，通過(guò)適當(dāng)提高加熱溫度和延長(zhǎng)加熱時(shí)間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物；但應(yīng)注意提取條件不能太過(guò)劇烈，以避免可提取物完全不能反映浸出物的情況的發(fā)生；同時(shí)還應(yīng)注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計(jì)量配比（根據(jù)臨床用法用量設(shè)計(jì)），即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。

分析測(cè)試方法通常采用氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、離子色譜（IC）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜法（AAS）等。一般根據(jù)包裝的安全性要求計(jì)算出分析評(píng)價(jià)閾值（Analytical Evaluation Threshold，AET），選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法；并進(jìn)行方法靈敏度、專屬性等簡(jiǎn)單的方法學(xué)驗(yàn)證。

2. 相互作用研究

相互作用研究包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。遷移試驗(yàn)用于考察從包裝材料中遷移并進(jìn)入制劑中的物質(zhì)；吸附試驗(yàn)則用于考察由于包材吸附可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降。

有些相互作用可在包裝適用性研究階段發(fā)現(xiàn)，有些相互作用則在穩(wěn)定性研究中方可顯現(xiàn)。如在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對(duì)藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響時(shí)，則應(yīng)查找原因并采取相應(yīng)的措施，如變更包裝，或變更貯藏條件等。

通過(guò)加速和/或長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物的檢測(cè)指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對(duì)藥物的吸附數(shù)據(jù)。

2.1 遷移試驗(yàn)

遷移試驗(yàn)有必要在研發(fā)階段進(jìn)行，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會(huì)改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)。

通常，提取試驗(yàn)中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強(qiáng)度等方面與擬包裝的藥品相近，并不一定是制劑的實(shí)際處方，由于制劑中的活性成分或者某些輔料的影響，使得提取溶劑、真實(shí)制劑與包裝材料發(fā)生的相互作用可能不同，即提取試驗(yàn)獲得的可提取物與真實(shí)制劑遷移試驗(yàn)獲得的浸出物可能不一致。實(shí)際上，提取試驗(yàn)的目的是盡可能多的了解包裝組件材料中可能的添加物質(zhì)，并從提取試驗(yàn)中獲得的可提取物種類和水平信息，預(yù)測(cè)潛在的浸出物；同時(shí)根據(jù)包裝的安全性要求計(jì)算出的分析評(píng)價(jià)閾值（AET），選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法。而遷移試驗(yàn)的目的是采用建立的靈敏、專屬、可行的方法檢測(cè)制劑在有效期內(nèi)真實(shí)的浸出物情況，并據(jù)此進(jìn)行安全性評(píng)估。另應(yīng)注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取試驗(yàn)中獲得，而在遷移試驗(yàn)中該組分并不會(huì)遷移至制劑中（是可提取物而不是浸出物）；但是，該物質(zhì)有可能在放置過(guò)程中發(fā)生降解或與其他成分發(fā)生反應(yīng)，而這些降解產(chǎn)物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進(jìn)行提取試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采用真實(shí)制劑進(jìn)行遷移試驗(yàn)。

遷移試驗(yàn)所用的分析方法通常會(huì)采用提取試驗(yàn)研究過(guò)程中選擇確定的分析測(cè)試方法，但在進(jìn)行浸出物測(cè)定時(shí)，因浸出物的濃度往往遠(yuǎn)低于可提取物，且浸出物的測(cè)定結(jié)果是進(jìn)行安全性評(píng)估的數(shù)據(jù)依據(jù)，故應(yīng)對(duì)浸出物的測(cè)定方法進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證，包括準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測(cè)限、定量限，線性及范圍和耐用性等；以證實(shí)其方法能靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中的浸出物。如果浸出物與可提取物的種類不一致，即浸出物超出了可提取物的范疇，且可提取物的檢測(cè)方法不適用時(shí)，則應(yīng)針對(duì)浸出物的實(shí)際情況建立新的分析測(cè)試方法，并對(duì)新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證，以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中相關(guān)的浸出物。

如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評(píng)估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時(shí)還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中（多層共擠膜外層的油墨或粘合劑因直接附著在外層膜上，且塑料膜屬半透性材料，油墨或粘合劑有可能滲透至制劑中，故油墨或粘合劑是否會(huì)滲透至制劑中，應(yīng)一并在遷移試驗(yàn)中進(jìn)行研究）。

2.2 吸附試驗(yàn)

吸附試驗(yàn)是對(duì)活性成分或輔料是否會(huì)被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。

通常，吸附試驗(yàn)可通過(guò)在制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)中增加相應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。吸附試驗(yàn)中應(yīng)注意扣除降解的含量降低部分，以及抗氧劑、防腐劑的常規(guī)消耗量。

3. 安全性研究

根據(jù)提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行必要的化合物歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)類型歸屬其安全性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。

通過(guò)文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）；評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，即根據(jù)測(cè)定的浸出物水平計(jì)算實(shí)際的每日暴露量與毒理學(xué)評(píng)估中得到的PDE進(jìn)行比較，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)相關(guān)浸出物的毒性資料，則可對(duì)相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究，得到相應(yīng)的毒性數(shù)據(jù)，換算成人每日允許最大暴露量（PDE）；評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)相關(guān)浸出物的毒性資料，也未采用相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究，則可依據(jù)安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT），評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。