一、概述
本指導(dǎo)原則主要針對(duì)注射劑與玻璃包裝容器的相容性研究進(jìn)行闡述，旨在指導(dǎo)藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)系統(tǒng)、規(guī)范地進(jìn)行藥品與玻璃包裝容器的相容性研究，在藥品研發(fā)期間對(duì)藥用玻璃（以下簡(jiǎn)稱玻璃）包裝容器進(jìn)行選擇，并在整個(gè)研發(fā)過(guò)程中對(duì)化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)的適用性進(jìn)行確認(rèn)，最終選擇和使用與藥品具有良好相容性的玻璃包裝容器，避免因藥用包裝容器可能導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，遵循了《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第13號(hào)），沿用/參考了原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（國(guó)食藥監(jiān)注〔2012〕267號(hào)）的思路，借鑒了國(guó)內(nèi)外相關(guān)的指導(dǎo)原則及有關(guān)專著，重點(diǎn)突出了注射劑與玻璃包裝容器相關(guān)的相容性研究?jī)?nèi)容。隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指導(dǎo)原則將不斷修訂并完善。
本指導(dǎo)原則主要闡述了注射劑與玻璃包裝容器的相容性研究，其他劑型與玻璃包裝容器的相容性研究不在本指導(dǎo)原則中詳述，另外，玻璃包裝容器常與膠塞等組件配合使用，藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)可參照相關(guān)指導(dǎo)原則的基本思路，開展制劑與玻璃包裝容器其他組件及材料（如膠塞等）的相容性研究。
本指導(dǎo)原則是基于目前認(rèn)知的考慮，其他方法如經(jīng)驗(yàn)證科學(xué)合理也可采用。
二、相容性研究的考慮要點(diǎn)
2.1 玻璃的分類
目前，中國(guó)參考ISO 12775:1997（E）分類方法，根據(jù)三氧化二硼（B2O3）含量和平均線熱膨脹系數(shù)（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，簡(jiǎn)稱COE）的不同將玻璃分為兩類：即硼硅玻璃和鈉鈣玻璃，其中將硼硅玻璃又分為高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件1所示。
美國(guó)、歐洲以及日本對(duì)玻璃的分類與我國(guó)不同，但其分類思路基本一致，如附件2所示。
2.2 注射劑與玻璃包裝容器可能發(fā)生的相互作用
2.2.1 玻璃容器的化學(xué)成分與生產(chǎn)工藝
一般來(lái)說(shuō)，藥用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等成分。每種成分比例并不恒定，在一定范圍內(nèi)波動(dòng)。不同玻璃生產(chǎn)企業(yè)的玻璃化學(xué)組成會(huì)有所不同。
為了改善藥用玻璃的性能，通常會(huì)在玻璃中添加不同的氧化物，如加入氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鋇、氧化鋅、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化溫度和/或改善玻璃內(nèi)表面耐受性；加入三氧化二鋁可以改進(jìn)玻璃的力學(xué)性能；加入鐵、錳、鈦等過(guò)渡金屬氧化物形成著色玻璃以產(chǎn)生遮光效果；加入氧化砷、氧化銻等物質(zhì)以除去玻璃中氣泡，增加玻璃的澄清度。因此，玻璃中的金屬離子或陽(yáng)離子團(tuán)均有可能從玻璃中遷移出來(lái)。
玻璃包裝容器通常采用模制和管制工藝生產(chǎn)。不同生產(chǎn)工藝對(duì)玻璃制品質(zhì)量的影響不同，特別是對(duì)玻璃內(nèi)表面的耐受性影響較大。模制玻璃容器內(nèi)表面耐受性基本相同。對(duì)管制玻璃制成的不同類型玻璃容器，如管制注射劑瓶（或稱西林瓶）、安瓿、筆式注射器玻璃套筒（或稱卡氏瓶），預(yù)灌封注射器玻璃針管等，通過(guò)加熱使容器成型的過(guò)程中，由于局部受熱（如底部應(yīng)力環(huán)部位，頸部）引起的堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相等原因，上述部位內(nèi)表面的化學(xué)耐受性通常低于玻璃容器中未受熱的部位；另外，不同廠家可能選擇不同的管制成型工藝，如底部和頸部火焰加工溫度以及形成玻璃容器后的退火溫度、退火時(shí)間等不同，因此即使采用相同生產(chǎn)商提供的同批次玻璃管，管制玻璃容器也可能存在質(zhì)量差異，給所包裝的藥物帶來(lái)不同的風(fēng)險(xiǎn)。
為了提高玻璃容器內(nèi)表面耐水性等性能，通常會(huì)對(duì)玻璃容器的內(nèi)表面進(jìn)行化學(xué)處理，如用硫酸銨處理。該處理工藝雖然可以提高玻璃的耐水能力，但可能會(huì)使某些玻璃的結(jié)構(gòu)脆弱；另外，也有少量玻璃容器采用內(nèi)表面鍍膜處理的方式，但必須注意的是，在藥品長(zhǎng)期貯藏條件下，膜層材料可能被藥物侵蝕，膜層材料及玻璃成分均可能遷移進(jìn)入藥物中。
2.2.2 注射劑與玻璃包裝容器的相互作用
注射劑的藥物與玻璃包裝容器可發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng)。常見(jiàn)的反應(yīng)有：某些藥物對(duì)酸、堿、金屬離子等敏感，如果玻璃中的金屬離子和/或鍍膜成分遷移進(jìn)入藥液，可催化藥物發(fā)生某些降解反應(yīng)，導(dǎo)致溶液顏色加深、產(chǎn)生沉淀、出現(xiàn)可見(jiàn)異物，藥物降解速度加快等現(xiàn)象；玻璃中的鈉離子遷移后，導(dǎo)致藥液pH值發(fā)生變化，某些毒性較大的金屬離子或陽(yáng)離子基團(tuán)遷移進(jìn)入藥液也會(huì)產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于某些微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)生吸附官能團(tuán)的藥物，或是處方中含有微量功能性輔料（如抗氧劑，絡(luò)合劑）的藥物，玻璃容器表面可能會(huì)產(chǎn)生吸附作用，使藥物劑量或輔料含量降低。
注射劑會(huì)對(duì)玻璃內(nèi)表面的耐受性產(chǎn)生影響，降低玻璃容器的保護(hù)作用和功能性，甚至導(dǎo)致玻璃網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)破壞致使其中的成分大量溶出并產(chǎn)生玻璃屑或脫片，引發(fā)安全性問(wèn)題。影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素包括玻璃容器的化學(xué)組成、生產(chǎn)工藝、成型后的處理方式，以及藥物制劑的處方（組成成分、離子強(qiáng)度、絡(luò)合劑、pH值）、滅菌方式等。模制玻璃容器所有面的內(nèi)表面耐受性基本相同，管制玻璃容器靠近底部應(yīng)力環(huán)部位和頸部?jī)?nèi)表面的化學(xué)耐受性低于其他部位，耐腐蝕性受不同藥物制劑的影響較大。內(nèi)表面經(jīng)過(guò)處理（例如用硫酸銨處理）的玻璃可能導(dǎo)致表面層富硅，會(huì)造成玻璃結(jié)構(gòu)脆弱。
影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素可參見(jiàn)附件3。
2.2.3 為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器
本指導(dǎo)原則所指的玻璃包裝容器涵蓋了模制輸液瓶和注射劑瓶，以及管制注射劑瓶、安瓿、筆式注射器玻璃套筒和預(yù)灌封注射器玻璃針管等。
通常，藥用玻璃具有較好的物理、化學(xué)穩(wěn)定性，生物安全性相對(duì)較高。在為注射劑選擇玻璃包裝容器時(shí)，需要關(guān)注玻璃容器的保護(hù)作用、相容性、安全性，以及與工藝的適用性等。
在相容性方面，需考察制劑對(duì)玻璃容器性能的影響，以及玻璃容器對(duì)制劑質(zhì)量和安全性的影響，可關(guān)注以下方面內(nèi)容：玻璃的類型、玻璃的化學(xué)組成、玻璃容器的生產(chǎn)工藝、規(guī)格大小、玻璃成型后的處理方式；藥品和處方的性質(zhì)，如藥液的pH值、離子強(qiáng)度等；以及制劑生產(chǎn)過(guò)程中的清洗、滅菌等工藝對(duì)玻璃容器的影響，如洗瓶階段的干熱滅菌工藝、制劑冷凍干燥工藝、終端滅菌工藝等。
一般情況下，管制玻璃容器多適用于包裝小容量注射液以及粉末，如安瓿瓶、筆式注射器玻璃套筒和預(yù)灌封注射器等；模制玻璃容器多適用于大容量注射劑、小容量注射液和粉末（模制注射劑瓶）的包裝，如鈉鈣玻璃輸液瓶、中硼硅玻璃輸液瓶等。
2.3 相容性研究的步驟
相容性研究?jī)?nèi)容應(yīng)包括包裝容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)包裝容器的影響，主要分為如下六個(gè)步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程，如：玻璃容器的生產(chǎn)工藝（模制或管制）、玻璃類型、玻璃成型后的處理方法等，并根據(jù)注射劑的理化性質(zhì)對(duì)擬選擇的玻璃容器進(jìn)行初步評(píng)估；3）對(duì)玻璃包裝進(jìn)行模擬試驗(yàn)，預(yù)測(cè)玻璃容器是否會(huì)產(chǎn)生脫片以及其他問(wèn)題；4）進(jìn)行制劑與包裝容器系統(tǒng)的相互作用研究，主要考察玻璃容器對(duì)藥品的影響以及藥品對(duì)玻璃容器的影響，應(yīng)進(jìn)行藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目檢查、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)玻璃內(nèi)表面的侵蝕性進(jìn)行考察；5）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，安全性評(píng)估和/或研究；6）對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。玻璃容器相容性研究決策樹可參見(jiàn)附件4。
三、相容性研究的主要內(nèi)容與分析方法
在進(jìn)行注射劑與玻璃容器的相容性研究前，需要了解玻璃的組成成分、生產(chǎn)工藝，內(nèi)表面處理方式等信息，然后在此基礎(chǔ)之上進(jìn)行后續(xù)的相容性研究。
這里的相容性研究包括模擬試驗(yàn)和相互作用研究。
3.1 模擬試驗(yàn)
模擬試驗(yàn)的主要目的是預(yù)測(cè)玻璃容器發(fā)生脫片的可能性，通常采用模擬藥品的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)玻璃包裝進(jìn)行的試驗(yàn)研究。
如果注射劑存在多種包裝規(guī)格，試驗(yàn)研究容器宜首選比表面積最大的玻璃容器，應(yīng)注意，如果是不同的供應(yīng)商和（或）不同材質(zhì)的玻璃包裝，應(yīng)分別進(jìn)行試驗(yàn)。
模擬溶劑：首選含目標(biāo)藥物的注射劑，如果藥物對(duì)分析方法產(chǎn)生干擾，可選擇與制劑具有相同或相似理化性質(zhì)的模擬溶劑，重點(diǎn)考慮溶液的pH、極性及離子強(qiáng)度、離子種類等，如不含藥物的空白制劑。模擬條件：模擬試驗(yàn)需在較劇烈的條件下進(jìn)行。應(yīng)結(jié)合藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中的最極端條件，并選擇更強(qiáng)烈的試驗(yàn)條件，如加熱、回流或超聲、振蕩等。
除了選擇以上模擬溶劑和模擬條件以外，也可參考美國(guó)藥典<1660>玻璃內(nèi)表面耐受性評(píng)估指南中加速脫片試驗(yàn)方法（如附件5所示），并結(jié)合藥品的pH值、離子強(qiáng)度等因素，選擇模擬溶劑和模擬條件。
應(yīng)對(duì)玻璃容器內(nèi)表面進(jìn)行檢查，并對(duì)侵蝕后的模擬溶液進(jìn)行檢測(cè)分析，以預(yù)測(cè)玻璃內(nèi)表面腐蝕以及玻璃脫片的傾向，可以通過(guò)觀察玻璃表面的侵蝕痕跡進(jìn)行初步判斷，其他測(cè)定指標(biāo)包括試驗(yàn)液中Si元素濃度增加量、Si/B或Si/Al比值的增加量、可見(jiàn)和不可見(jiàn)微粒數(shù)增加量，pH值上升程度，以及其他多種離子的變化量等。
3.2 相互作用研究
進(jìn)行注射劑與玻璃容器相互作用研究時(shí)，應(yīng)采用擬上市的處方工藝和包裝容器生產(chǎn)的制劑，并將玻璃容器以及注射劑均作為試驗(yàn)樣品，應(yīng)采用至少3批制劑與1批包裝容器進(jìn)行研究。
考察條件需充分考慮藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能面臨的最極端條件。考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對(duì)玻璃包裝容器性質(zhì)的認(rèn)識(shí)、包裝容器與藥品相互影響的趨勢(shì)而設(shè)置，一般應(yīng)不少于（0、3、6個(gè)月）三個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)。通常應(yīng)選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的注射劑的包裝容器（而不是各包裝組件）進(jìn)行相互作用研究，可參考加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)條件（溫度和時(shí)間），至少應(yīng)包括起點(diǎn)和終點(diǎn)，中間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整，例如，在考察離子濃度的變化情況時(shí)，為了使離子濃度-時(shí)間曲線的斜率變化結(jié)果更具可評(píng)價(jià)性，可適當(dāng)增加中間取樣點(diǎn)。為了盡可能保證溶液與玻璃容器底部應(yīng)力環(huán)部位和肩部接觸，對(duì)于注射液，可采用容器正立和倒置的方式進(jìn)行分別試驗(yàn)。
在對(duì)不同濃度的注射劑進(jìn)行研究時(shí)，也可采用ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中推薦的括號(hào)法或矩陣法進(jìn)行試驗(yàn)。
3.2.1 玻璃容器對(duì)藥品質(zhì)量的影響
3.2.1.1 藥品常規(guī)檢查項(xiàng)目
在不同的考察條件和時(shí)間點(diǎn)對(duì)藥品進(jìn)行檢查時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注玻璃容器及其添加物質(zhì)對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，如對(duì)藥品pH值、溶液澄清度與顏色、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、重金屬、有關(guān)物質(zhì)和含量等的影響，可參考藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)pH值較敏感的藥品，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注從玻璃中浸出的堿金屬離子等成分對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響，如藥品pH值、藥液顏色的變化情況、可見(jiàn)異物的出現(xiàn)等。
3.2.1.2 遷移試驗(yàn)
玻璃包裝容器中組分多為無(wú)機(jī)鹽。遷移入注射劑藥液的常見(jiàn)元素包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。應(yīng)結(jié)合特定玻璃容器的組分以及添加物質(zhì)的信息，對(duì)所含有的離子進(jìn)行定量檢查并進(jìn)行安全性評(píng)估，重點(diǎn)對(duì)附件6所列元素的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估；另外，還需對(duì)藥液中Si、B、Al等可預(yù)示玻璃被侵蝕或產(chǎn)生脫片趨勢(shì)的元素進(jìn)行檢查。
對(duì)于內(nèi)表面鍍膜的玻璃容器，應(yīng)對(duì)膜層材料的組分及其降解物的遷移同時(shí)進(jìn)行考察。
3.2.1.3 吸附試驗(yàn)
吸附試驗(yàn)主要針對(duì)微量、治療窗窄、結(jié)構(gòu)上存在易與玻璃發(fā)
生吸附的官能團(tuán)的藥物，以及處方中含有微量的功能性輔料進(jìn)行。推薦選擇該藥品加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件（溫度和時(shí)間）進(jìn)行，通�？蛇x擇加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，并根據(jù)考察對(duì)象（如功能性輔料）等適當(dāng)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，主要對(duì)藥品以及擬考察輔料的含量等項(xiàng)目進(jìn)行檢查。
3.2.2 藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響
對(duì)于含有機(jī)酸、絡(luò)合劑、偏堿、高離子強(qiáng)度的注射劑（如附件3所示），應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注玻璃容器被侵蝕后出現(xiàn)脫片、微粒（玻屑）的可能性�？稍谀M試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)的同時(shí)，對(duì)玻璃容器內(nèi)表面脫片的趨勢(shì)和程度進(jìn)行考察。應(yīng)該注意，藥品對(duì)玻璃容器頸部和底部成型加工處的侵蝕程度與藥品對(duì)玻璃壁的侵蝕程度不同，對(duì)玻璃容器與藥品接觸處與非接觸處的侵蝕程度也不同（如凍干制劑），在考察藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響時(shí)，需注意對(duì)玻璃容器不同部位進(jìn)行考察。
可通過(guò)對(duì)玻璃容器內(nèi)表面及/或注射液進(jìn)行檢測(cè)分析，評(píng)估藥品對(duì)玻璃容器內(nèi)表面的影響。常見(jiàn)的方法包括常規(guī)觀察玻璃表面侵蝕痕跡（對(duì)玻璃內(nèi)表面進(jìn)行亞甲藍(lán)染色等），以及注射液中的可見(jiàn)異物；采用表面分析技術(shù)對(duì)玻璃內(nèi)表面的化學(xué)侵蝕進(jìn)行檢測(cè)；測(cè)定注射液中的不溶性微粒、以及試驗(yàn)液中Si元素濃度增加量、Si/B或Si/Al比值變化以及其他金屬離子的變化趨勢(shì)等進(jìn)行考察，上述數(shù)值如發(fā)生顯著變化，則預(yù)示玻璃容器可能受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）或風(fēng)險(xiǎn)增加。
在進(jìn)行不溶性微粒考察時(shí)，可參考中國(guó)藥典附錄IX C進(jìn)行檢查。因玻璃微粒比溶劑重，微粒易積聚在容器底部，為了得到準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，應(yīng)對(duì)溶液進(jìn)行充分振搖后進(jìn)行測(cè)定。
應(yīng)該注意，玻璃容器產(chǎn)生脫片的傾向與盛裝注射液的時(shí)間長(zhǎng)短直接相關(guān)，通常在盛裝注射液3～6個(gè)月以后或者更長(zhǎng)時(shí)間才可觀察到明顯的脫片現(xiàn)象，為明確藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面的影響，可適當(dāng)延長(zhǎng)考察的時(shí)間，如在藥品加速試驗(yàn)下進(jìn)行9～12個(gè)月試驗(yàn)，并在長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行考察。
對(duì)于可見(jiàn)及不可見(jiàn)微粒檢查均符合要求，但注射液中離子濃度發(fā)生顯著變化的情況，可采用適宜方法，對(duì)不溶性微粒檢查方法難以檢出的粒徑更小的微粒進(jìn)行考察，對(duì)玻璃容器受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）的風(fēng)險(xiǎn)和趨勢(shì)進(jìn)行分析和評(píng)估。
3.3 空白干擾試驗(yàn)
必要時(shí)可進(jìn)行空白干擾試驗(yàn),試驗(yàn)過(guò)程中所采用的試驗(yàn)器具，以及進(jìn)行參比試驗(yàn)時(shí)，原則上應(yīng)盡量避免使用玻璃容器。另外玻璃包材多與膠塞配合使用，在進(jìn)行相容性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮避免膠塞對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。
例如：在對(duì)玻璃包裝容器進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)時(shí)，空白試驗(yàn)不宜選擇橡膠塞作為密封件，可選擇聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器進(jìn)行平行對(duì)照。
3.4 分析方法與方法學(xué)驗(yàn)證
模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性；并應(yīng)針對(duì)不同的待測(cè)項(xiàng)目選擇適宜的分析方法。由于玻璃容器最常見(jiàn)的可提取物為金屬離子、不揮發(fā)性物質(zhì)等組分，對(duì)可提取物和浸出物的常見(jiàn)分析方法包括：電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜（AAS）、離子色譜（IC）、高效液相色譜（HPLC），以及與質(zhì)譜的聯(lián)機(jī)技術(shù)，ICP-MS、HPLC-MS等，方法學(xué)研究時(shí)重點(diǎn)關(guān)注靈敏度（檢測(cè)限、基線值）、專屬性、準(zhǔn)確性等。
考察藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面影響的分析方法較多�？蓞⒄账幍浞椒ㄟM(jìn)行不溶性微粒、可見(jiàn)異物檢查；可選擇粒徑分析儀、掃描電子顯微鏡-X射線能量色散光譜儀（SEM-EDX）對(duì)微粒進(jìn)行檢查；也可選擇微分干涉差顯微鏡（DIC顯微鏡）、電子顯微鏡（EM）以及二次離子質(zhì)譜儀（SIMS）以及原子力顯微鏡（AFM）、電子探針（EPMA）等方法對(duì)玻璃表面的侵蝕程度以及功能層的化學(xué)組成進(jìn)行考察。
試驗(yàn)過(guò)程中需注意：進(jìn)行模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)時(shí)必須進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，目標(biāo)元素的回收率應(yīng)符合要求，上述試驗(yàn)的方法靈敏度應(yīng)滿足AET的測(cè)定要求。所有測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)提交具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)。
四、試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)估
根據(jù)模擬試驗(yàn)結(jié)果對(duì)玻璃容器在盛裝實(shí)際藥液時(shí)發(fā)生脫片的可能性進(jìn)行初步預(yù)測(cè)；通過(guò)對(duì)藥品常規(guī)項(xiàng)目檢查數(shù)據(jù)、遷移試驗(yàn)中浸出物的種類及含量、吸附試驗(yàn)以及藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面的影響進(jìn)行評(píng)估，分析判斷包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性。
4.1 模擬試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估
如果試驗(yàn)過(guò)程中，玻璃內(nèi)表面出現(xiàn)侵蝕痕跡；或者試驗(yàn)液中Si元素濃度、Si/B或Si/Al比值、微粒數(shù)以及pH值等發(fā)生顯著變化，則預(yù)示玻璃容器發(fā)生脫片的可能性較大。
需注意的是，模擬試驗(yàn)僅是預(yù)測(cè)玻璃容器發(fā)生脫片的可能性，在盛裝實(shí)際藥物時(shí)并不一定會(huì)發(fā)生脫片，因此，可對(duì)模擬試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，并選擇繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)相容性試驗(yàn)還是更換包裝容器的供應(yīng)商和/或其他種類的包裝容器。
4.2 藥品常規(guī)項(xiàng)目檢查結(jié)果評(píng)估
如果試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)溶液顏色加深、產(chǎn)生可見(jiàn)異物、pH值變化等現(xiàn)象，應(yīng)分析原因并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。如果上述變化已達(dá)到不可接受的程度，且為玻璃容器所致，應(yīng)考慮采用其他類型玻璃包裝容器以及其他形式的包裝容器；如果是其他原因所致，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)化，如完善制劑的處方工藝等以使產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量控制要求。
4.3 遷移試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估
根據(jù)浸出物的PDE值、每日最大用藥劑量計(jì)算每單個(gè)包裝
容器中各浸出物的最大允許濃度，并在此基礎(chǔ)上經(jīng)計(jì)算得到分析評(píng)價(jià)閾值（Analytical Evaluation Threshold，AET），分析測(cè)試方法應(yīng)滿足該AET值的測(cè)定要求。
在提交注冊(cè)資料時(shí)，應(yīng)提供浸出物的PDE、AET等數(shù)值及其計(jì)算過(guò)程。
如果遷移試驗(yàn)顯示浸出物含量低于PDE時(shí)，可認(rèn)為浸出物的量不會(huì)改變藥品的安全性，對(duì)患者的安全性風(fēng)險(xiǎn)小。
如果遷移試驗(yàn)顯示浸出物的含量高于PDE，則認(rèn)為包裝容器與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。
玻璃容器中常用金屬元素（注射途徑）的每日允許攝入量（PDE）請(qǐng)參見(jiàn)附件6。
4.4 吸附試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估
如果吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示包裝容器對(duì)藥品或輔料存在較強(qiáng)吸附，并對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議采用適宜的方法消除對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，比如，更換包裝容器。
4.5 藥品對(duì)玻璃內(nèi)表面的影響結(jié)果評(píng)估
在模擬試驗(yàn)和遷移試驗(yàn)過(guò)程中，如果肉眼觀察玻璃表面出現(xiàn)侵蝕痕跡；或者出現(xiàn)玻屑或者脫片，或者肉眼可見(jiàn)以及不可見(jiàn)微粒的數(shù)量超出藥典控制要求，則提示藥品質(zhì)量已經(jīng)產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝容器。
如果可見(jiàn)及不可見(jiàn)微粒檢查均符合要求，但溶液中SiO2濃度、Si/B或Si/Al比值發(fā)生顯著變化，提示玻璃容器產(chǎn)生脫片和微粒（玻屑）的風(fēng)險(xiǎn)及趨勢(shì)在增大，需繼續(xù)開展相關(guān)研究，并持續(xù)監(jiān)測(cè)玻璃容器內(nèi)表面的變化，或者更換包裝容器。
五、名詞解釋
藥用玻璃：具有良好化學(xué)穩(wěn)定性和透明性，且能穩(wěn)定貯存醫(yī)藥產(chǎn)品的玻璃材料或制品。
管制玻璃容器、模制玻璃容器：是按玻璃成型方法對(duì)玻璃容器的分類方法，模制瓶是借助各種不同形狀的模具成型的產(chǎn)品，管制玻璃容器是用已拉制成型的各類玻璃管二次加工成型的產(chǎn)品。
玻璃內(nèi)表面耐水性：是一種表面試驗(yàn)法，是用規(guī)定的水注入被測(cè)容器到規(guī)定的容量，并在規(guī)定溫度、時(shí)間下進(jìn)行處理后，通過(guò)滴定浸提液來(lái)測(cè)量水對(duì)容器內(nèi)表面的侵蝕程度。
玻璃內(nèi)表面耐受性：指玻璃容器在其包裝內(nèi)容物期間，內(nèi)表面承受水、酸、堿等物質(zhì)的物理、化學(xué)侵蝕以及溫度、壓力等環(huán)境因素作用的力。
平均線熱膨脹系數(shù)：（Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion，簡(jiǎn)稱COE）：平均線熱膨脹系數(shù)是玻璃重要的熱學(xué)性質(zhì)，是指溫度升高1℃，單位長(zhǎng)度上的伸長(zhǎng)量。
表面處理：為提高玻璃表面的某些性能對(duì)玻璃容器表面進(jìn)行處理的工藝，包括為減少制品堿金屬離子的中性化處理、為提高制品表面憎水性的硅化鍍膜等。
鍍膜玻璃：為改變玻璃表面的某些性能，通過(guò)不同的鍍膜工藝給容器玻璃內(nèi)表面覆上特殊的化學(xué)成分（如化學(xué)氣相沉積VCD），并經(jīng)過(guò)一定的工藝使其與玻璃制品燒結(jié)一體。根據(jù)膜層的成分不同分為有機(jī)硅鍍膜玻璃和無(wú)機(jī)硅鍍膜玻璃。
脫片：玻璃內(nèi)表面的堿金屬離子受溶液化學(xué)侵蝕，在玻璃表面形成一層高硅氧層。高硅氧層與玻璃內(nèi)部的未變質(zhì)玻璃膨脹系數(shù)不同，在溫度變化時(shí)兩者之間會(huì)產(chǎn)生應(yīng)力，導(dǎo)致高硅氧層從主體玻璃上脫落到溶液中形成玻璃脫片的現(xiàn)象。除上述原因以外，也可能存在其他導(dǎo)致玻璃脫片的因素。
人每日允許暴露量（permitted daily exposure, PDE）：指某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，某一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。
分析評(píng)價(jià)閾值（Analytical Evaluation Threshold AET）：根據(jù)人每日允許最大暴露量或安全性閾值/限定閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點(diǎn)等計(jì)算每單個(gè)包裝容器中特定的可提取物和/或浸出物含量，當(dāng)一個(gè)特定的可提取物和/或浸出物水平達(dá)到或超過(guò)這個(gè)量值時(shí)，需要開始對(duì)這個(gè)可提取物/浸出物進(jìn)行分析，并需要報(bào)告給相關(guān)部門以便開始進(jìn)行安全性評(píng)估。
六、附件
附件1：中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)玻璃的分類情況
化學(xué)組成及性能 | 玻 璃 類 型 |
高硼硅玻璃 | 中硼硅玻璃 | 低硼硅玻璃 | 鈉鈣玻璃 |
B2O3（%） | ≥12 | ≥8 | ≥5 | <5 |
SiO2*（%） | 約81 | 約75 | 約71 | 約70 |
Na2O+K2O*（%） | 約4 | 4-8 | 約11.5 | 12-16 |
MgO+CaO+BaO+（SrO）*（%） | / | 約5 | 約5.5 | 約12 |
Al2O3*（%） | 2～3 | 2～7 | 3～6 | 0～3.5 |
平均線熱膨脹系數(shù)1：×10-6K-1 （20～300℃） | 3.2～3.4 | 3.5～6.1 | 6.2～7.5 | 7.6～9.0 |
121℃顆粒耐水性2 | 1級(jí) | 1級(jí) | 1級(jí) | 2級(jí) |
98℃顆粒耐水性3 | HGB1級(jí) | HGB1級(jí) | HGB 1級(jí)或HGB 2級(jí) | HGB 2級(jí)或 HGB 3級(jí) |
內(nèi)表面耐水性4 | HC1級(jí) | HC1級(jí) | HC1級(jí)或HCB級(jí) | HC2級(jí)或HC3級(jí) |
耐酸性能 | 重量法 | 1級(jí) | 1級(jí) | 1級(jí) | 1～2級(jí) |
原子吸收分光光度法 | 100μg/dm2 | 100μg/dm2 | / | / |
耐堿性能 | 2級(jí) | 2級(jí) | 2級(jí) | 2級(jí) |
附件2：美國(guó)、歐洲以及日本對(duì)玻璃的分類
 國(guó)家或
機(jī)構(gòu)  分類對(duì)應(yīng)
關(guān)系 用途 | ASTM-E438 | USP | EP | 日本 | 內(nèi)表面耐水性 |
注射及凍干 | I Class A | 1 | I | 1 | 1 |
注射 | I Class B | 1 | I | 1 | 1 |
口服及試劑 | II Class | 2 | II | 2 | 2 |
干粉及油劑 | III Class A | 2 | III | 2 | 2 |
附件3：影響玻璃內(nèi)表面耐受性的因素
玻璃容器的組成成分、生產(chǎn)工藝 | 玻璃容器成型后的處理工藝以及儲(chǔ)存條件 | 藥物 |
·玻璃組成 ·模制或者管制制備工藝 ·生產(chǎn)過(guò)程： -成型速度 -成型溫度 | ·成型后的處理： -硫酸銨 ·儲(chǔ)存條件： -高濕 | ·原料藥 ·制劑處方： -醋酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽緩沖液 -有機(jī)酸的鈉鹽，如葡萄糖酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽 -高離子強(qiáng)度，如>0.1M的堿金屬鹽 -配位試劑，例如EDTA -高pH值（> 8.0） ·終端滅菌 ·標(biāo)示的儲(chǔ)存條件（冷藏或可控室溫） ·保質(zhì)期限 |
附件4：玻璃容器相容性研究決策樹
附件5：加速脫片的介質(zhì)和條件（美國(guó)藥典<1660>玻璃內(nèi)
表面耐受性評(píng)估指南）
介質(zhì) | 0.9%KCl溶液 pH8.0 | 3%枸櫞酸鈉溶液 pH8.0 | 20mM甘氨酸溶液 pH10.0 |
條件 | 121℃，2hr | 80℃，24hr | 50℃，24hr |
附件6：玻璃容器中常用金屬元素的每日允許攝入量（注射途徑）
金屬元素 | PDE |
Pb | 5μg/day |
Co | 5μg/day |
Cd | 2μg/day |
As | 15μg/day |
Li | 250μg/day |
Sb | 90μg/day |
Ba | 700μg/day |
Fe | 1300μg/day |
Zn | 1300μg/day |
Cr | 1100μg/day |
七、參考文獻(xiàn)
1．《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（中華人民共和國(guó)主席令第45號(hào)）
2．《藥品管理法實(shí)施條例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第360號(hào)）
3．《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第13號(hào)）
4．藥用玻璃材料和容器指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）
5．美國(guó)藥典<1660>玻璃內(nèi)表面耐受性評(píng)估指南（征求意見(jiàn)稿）
6．化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（國(guó)食藥監(jiān)注〔2012〕267號(hào)）
7．ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities.
8．Identification and Classification of Nonconformities in Molded and Tubular Glass Containers for Pharmaceutical Manufacturing.
https://store.pda.org/ProductCatalog/Product.aspx?ID=2069
