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“達比加群酯膠囊”仿制藥及一致性評價 Dabigatran etexilate Capsules 【原研企業(yè)】德國柏林殷格翰藥廠 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 75mg、110mg、150mg 【適 應 癥】 本品適用于預防和治療靜脈血栓生成以及房顫病人長期預防中風。 【項目簡介】 1.化學名稱 本品主要成份為達比加群酯,其化學名為β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸鹽。 2.藥理毒理 達比加群酯作為小分子前體藥物,未顯示有任何藥理學活性?诜o藥后,達比加群酯可被迅速吸收,并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉化為達比加群。達比加群是強效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制劑,也是血漿中的主要活性成分。由于在凝血級聯(lián)反應中,凝血酶(絲氨酸蛋白酶)使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白,抑制凝血酶可預防血栓形成。達比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。 3.藥代動力學 口服給藥后,達比加群酯迅速且完全轉化為達比加群,后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達比加群酯通過酯酶催化水解形成有效成分達比加群是主要代謝反應。本品口服給藥后達比加群的絕對生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后,達比加群在血漿中的藥代動力學特點表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高,給藥后0.5至2.0小時達到峰濃度(Cmax)。 有研究評估了達比加群酯的術后吸收情況,結果顯示,與健康志愿者相比,手術后1至3小時的吸收速度相對較慢,血漿濃度-時間曲線平緩,且無明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術后階段,由于與口服藥物制劑無關的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術效應等影響因素,導致服藥后6小時達到血漿峰濃度。進一步研究結果顯示,吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術當天。在此之后,達比加群吸收迅速,在給藥后2小時血漿濃度達到峰值水平。 曾觀察到達比加群非濃度依賴性的較低的(34~35%)人血漿蛋白結合率。達比加群的分布容積為60-70L,后者超過了人體體液總量,提示達比加群具有中度的組織分布特征。 在健康男性的試驗中評估了單劑靜脈給予放射性標記達比加群后其代謝和排泄情況。靜脈服藥后,達比加群相關的放射性主要經(jīng)由尿液排泄(85%)。糞便排泄占給藥劑量的6%?傮w放射性回收量在給藥后168小時達到給藥劑量的88~94%。達比加群可經(jīng)由共軛反應形成具有藥理學活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-O、2-O、3-O和4-O乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構體,血漿中每種成分占達比加群總量的比例低于10%。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除,清除率為與腎小球濾過率相應,約為100ml/min。 4.用法用量 用水送服,餐食或餐后服用均可。請勿打開膠囊。成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次1粒150mg的膠囊,每日兩次,應維持終生治療。 5.生產(chǎn)企業(yè) 德國柏林殷格翰藥廠。 6.專利情況 未有相關專利。 7.國內外研發(fā)概況 達比加群酯由德國柏林殷格翰藥廠研制,是一種合成的、低分子量、可口服的、凝血酶的直接抑制劑,用于預防和治療靜脈血栓生成以及房顫病人長期預防中風。達比加群酯為前藥,本身無抗凝血酶活性,口服后經(jīng)酯酶作用轉化為活性成分BIBR 953ZW,起到一致凝血酶的作用。 德國勃林格殷格翰公司于2005年在全球開展一項III期國際多中心臨床試驗,并于2014年獲得批準進口我國。 8.制劑工藝 本公司掌握先進的達比加群酯膠囊制劑處方工藝和制備方法,各項藥學參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方:達比加群酯、滑石粉、羥丙基纖維素、酒石酸、阿拉伯膠、羥丙甲纖維素、二甲硅油等。 制備工藝:流化床制粒、總混、裝膠囊。 【技術轉讓】 本公司掌握先進的達比加群酯膠囊制劑處方工藝和質量控制方法,在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進行一致性評價。同時可提供達比加群酯原料藥的仿制和申報技術服務。 |