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“厄貝沙坦氫氯噻嗪片”仿制藥及一致性評價
Irbesartan and Hydrochlorothiazide Tablets 【原研企業(yè)】法國賽諾菲制藥 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】每片含厄貝沙坦150mg，氫氯噻嗪12.5mg 【適 應 癥】 用于治療原發(fā)性高血壓。 該固定劑量復方用于治療單用厄貝沙坦或氫氯噻嗪不能有效控制血壓的患者。 【項目簡介】 1.化學名稱 本品主要成份為厄貝沙坦、氫氯噻嗪。 2.藥理毒理 本品是一種血管緊張素-II拮抗劑即厄貝沙坦和噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪組成的復方藥。該復方的降血壓作用具有協(xié)同作用，比其中任何單一藥物的降壓作用都更有效。 厄貝沙坦是一種強力的、口服有效的選擇性血管緊張素-II受體(ATl亞型)拮抗劑。不管血管緊張素-II的來源或合成途徑如何，它能阻斷所有由AT1受體介導的血管緊張素-II的作用。其對血管緊張素-II受體(ATl)選擇性拮抗作用導致了血漿腎素和血管緊張素-II水平的升高和血漿醛固酮水平的降低。給予無電解質紊亂的患者單獨使用推薦劑量的厄貝沙坦時，血清鉀不會受到明顯影響(見【注意事項】和【藥物相互作用】)。厄貝沙坦不抑制血管緊張素轉換酶(ACE或激酶II)，在該酶的作用下能生成血管緊張素-II，也能將緩激肽降解為無活性代謝物。厄貝沙坦的活性不需要代謝激活。氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿劑。噻嗪類利尿劑的降壓機制還沒有完全明確。它能影響腎小管對電解質的重吸收機制，直接增加鈉和氯的排泄(大致等量)。氫氯噻嗪減少血液容量，增加血漿腎素活性，增加醛固酮的分泌從而增加尿液中鉀和碳酸氫鹽的排泄和降低血清中鉀的水平。聯(lián)合使用厄貝沙坦能通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，逆轉與利尿劑有關的鉀的丟失。氫氯噻嗪的利尿作用在服藥后2小時開始，峰效應出現(xiàn)在大約4小時，并能持續(xù)大約6～12小時。 氫氯噻嗪和厄貝沙坦復方在其推薦治療劑量范圍內能產生與劑量相關的協(xié)同降血壓作用。對那些單獨使用厄貝沙坦300mg不能有效控制血壓的患者加用氫氯噻嗪12.5mg每日一次，能使經安慰劑校正后的舒張壓谷值(服藥24小時后)再降低6.1mm Hg。厄貝沙坦300mg和氫氯噻嗪12.5mg的聯(lián)合能使扣除安慰劑效應后總的收縮壓/舒張壓再降低達13.6/11.5mmHg。 輕中度原發(fā)性高血壓患者每日一次服用厄貝沙坦150mg和氫氯噻嗪12.5mg能使經安慰劑校正的收縮壓/舒張壓谷值(服藥24小時后)平均降低12.9/6.9mmHg。峰效應出現(xiàn)在3～6小時。使用動態(tài)血壓監(jiān)測進行評價，每日一次服用厄貝沙坦150mg和氫氯噻嗪12.5mg復方能產生持續(xù)24小時的降血壓作用，24小時中經安慰劑校正后平均收縮壓/舒張壓降低15.8/10.0mmHg。通過動態(tài)血壓監(jiān)測測定，該復方(150mg/12.5mg)降壓谷/峰值有效率為100％。在診所就診時用袖帶式血壓計測定150mg/12.5mg和300mg /12.5mg復方的降壓谷/峰值有效率分別為68％和76％。每日服用一次，不產生過度的峰降壓效應，但降血壓作用安全有效持續(xù)24小時。 對那些單獨使用氫氯噻嗪25mg不能有效控制血壓的患者，加用厄貝沙坦能使扣除安慰劑效應后的收縮壓/舒張壓再平均降低11.1/7.2mmHg。 厄貝沙坦和氫氯噻嗪合用的降壓效應在首劑量后就出現(xiàn)，1～2周內顯著，最大效應在6～8周。在長期的隨訪研究中，厄貝沙坦/氫氯噻嗪降壓效應持續(xù)一年以上。盡管沒有對復方進行特異地研究，但在厄貝沙坦或氫氯噻嗪治療中均未觀察到反跳性血壓升高。 有關厄貝沙坦和氫氯噻嗪復方對心血管發(fā)病率和死亡率的影響尚無研究。流行病學研究表明：氫氯噻嗪長期治療減少心血管發(fā)病和死亡風險。 不同年齡和性別的患者對本復方的反應沒有差異。當厄貝沙坦和小劑量氫氯噻嗪(如每日12.5mg)合用時，其在黑人和非黑人中的抗高血壓作用接近。。 3.藥代動力學 合并使用厄貝沙坦和氫氯噻嗪對其中任何一種藥品的藥代動力學特性沒有影響。 厄貝沙坦和氫氯噻嗪是口服有效的藥物，它們發(fā)揮活性不需要生物轉化�？诜酒泛�，其絕對生物利用度在厄貝沙坦和氫氯噻嗪分別為60～80％和50～80％。進食不影響本品的生物利用度�？诜蜇惿程购蜌渎揉玎汉笱獫{峰濃度分別為1.5～2小時和1～2.5小時。 厄貝沙坦血漿蛋白的結合率大約為96％，幾乎不和血細胞結合，其分布容積為53～93升。氫氯噻嗪血漿蛋白結合率為68％，表現(xiàn)分布容積為0.83～1.141/kg。 厄貝沙坦的藥代動力學在10～600mg范圍內呈線性和劑量相關性。當口服劑量大于600mg時，其吸收與劑量不成比例；其機理尚不明確。機體總清除率和腎清除率分別為157～176ml/min和3.0～3.5ml/min，厄貝沙坦的終末消除半衰期為11～15小時。按每日一次的服藥方法，三天內達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。重復每日一次給藥后血漿內積蓄有限(<20%)。在一項研究中觀察到女性高血壓患者厄貝沙坦的濃度稍高。然而，其半衰期和積蓄沒有差異。女性患者不需藥物劑量調整。厄貝沙坦的峰濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)值在老年人(≥65歲)比年輕人(18～40歲)稍高。然而終末半衰期沒有明顯改變。老年患者也不需要調整劑量。 氫氯噻嗪的平均血漿半衰期為5～15小時。 口服或靜脈給予14C厄貝沙坦后，血液循環(huán)內80～85％的放射性來自原型的厄貝沙坦。厄貝沙坦在肝臟經與葡萄糖醛酸結合和氧化而被代謝。口服主要的代謝物為葡萄糖醛酸結合型厄貝沙坦(大約為6％)。體外實驗顯示厄貝沙坦主要由細胞色素P450酶CYP2C9氧化代謝，CYP3A4幾乎沒有作用。厄貝沙坦及其代謝產物由膽道和腎臟排泄�？诜蜢o脈給予14C厄貝沙坦后，大約20％的放射性可在尿液中回收，其余排泄在糞便中。不足2%的劑量以原型在尿液中排泄。氫氯噻嗪不被代謝，但很快經腎臟排泄。至少口服劑量的61%在24小時內以原型排泄。氫氯噻嗪可通過胎盤，但不能通過血腦屏障，可被分泌入乳汁�！ � 腎功能損害：腎功能損害的患者或那些進行血液透析的患者，厄貝沙坦的藥代動力學參數(shù)沒有明顯改變。厄貝沙坦不能經血液透析清除。肌酐清除率<20ml/min的患者，氫氯噻嗪的消除半衰期據(jù)報道可增加到21小時。 肝功能損害：對輕度至中度肝硬化的患者，厄貝沙坦的藥代動力學參數(shù)沒有明顯改變。對嚴重肝功能損害的患者沒有進行藥代動力學的研究。 4.用法用量 口服。本品一日1次，一次2片(厄貝沙坦/氫氯噻嗪：150mg/12.5mg)，空腹或進餐時使用。用于單用厄貝沙坦或氫氯噻嗪治療不能有效控制血壓的患者。 推薦患者對單一成份(即厄貝沙坦或氫氯噻嗪)進行調整。 不推薦使用每日一次劑量大于厄貝沙坦300mg /氫氯噻嗪25mg。必要時，本品可以合用其它降血壓藥物(見【藥物相互作用】)。 5.生產企業(yè) 法國賽諾菲制藥、常山生化、浙江華圣愛諾、南京正大天晴、浙江華海。 6.專利情況 未有相關專利。 7.國內外研發(fā)概況 厄貝沙坦為與氯沙坦化學結構類似的聯(lián)苯四唑雜環(huán)類AT1拮抗劑，原研廠為法國賽諾菲，氫氯噻嗪為常用的利尿降壓藥，兩者合用有增效作用。厄貝沙坦氫氯噻嗪片是由厄貝沙坦和氫氯噻嗪組成的復方降壓藥物，為法國賽諾菲研制，于1997年9月經美國FDA批準上市，并于2003年6月獲準進口我國。 8.制劑工藝 本公司掌握先進的厄貝沙坦氫氯噻嗪片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方：厄貝沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂等。 制劑工藝：濕法制粒、干燥、混合、壓片、包衣。 【技術轉讓】 本公司掌握先進的厄貝沙坦氫氯噻嗪片制劑處方工藝和質量控制方法，在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供厄貝沙坦氫氯噻嗪片的仿制和申報技術服務。 |
