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“琥珀酸美托洛爾緩釋片”仿制藥及一致性評價 Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets 【原研企業(yè)】阿斯利康 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 190.0mg/95.0mg/47.5mg/23.75mg 【適 應 癥】 高血壓。心絞痛。伴有左心室收縮功能異常的癥狀穩(wěn)定的慢性心力衰竭。 【項目簡介】 1.化學名稱 本品主要成份為琥珀酸美托洛爾,其化學名稱為:1-異丙氨基-3-[對-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-琥珀酸鹽。 2.藥理毒理 美托洛爾是一種選擇性的β1受體阻滯劑,其對心臟β1受體產(chǎn)生作用所需劑量低于其對外周血管和支氣管上的β2受體產(chǎn)生作用所需劑量。琥珀酸美托洛爾的選擇性是劑量依賴的,由于緩釋片血藥濃度的峰值明顯低于同劑量的普通平片,使該劑型有相對更高的β1受體選擇性。 美托洛爾無β受體激動作用,幾乎無膜激活作用。β受體阻滯劑有負性變力和變時作用。 美托洛爾的治療可減弱與生理和心理負荷有關的兒茶酚胺的作用,降低心率、心排出量及血壓。在應激狀態(tài)下,腎上腺分泌的腎上腺素增加,美托洛爾不會妨礙生理性血管擴張。在治療劑量,美托洛爾對支氣管平滑肌的收縮作用弱于非選擇性的β受體阻滯劑,該特性使之能與β2受體激動劑合用,治療合并有支氣管哮喘或其他明顯的阻塞性肺病的患者。美托洛爾對胰島素釋放及糖代謝的影響小于非選擇性β受體阻滯劑,因而可用于糖尿病患者。與非選擇性β受體阻滯劑相比,美托洛爾對低血糖的心血管反應如心動過速的影響較小,血糖回升至正常水平的速度較快。 對于高血壓患者,琥珀酸美托洛爾可明顯降低直立位、平臥位及運動時的血壓,作用持續(xù)24小時以上。美托洛爾治療開始時可觀察到外周血管阻力的增加,然而,長期治療獲得的血壓下降可能是由于外周血管阻力下降而心排出量不變。對于男性中/重度高血壓患者,美托洛爾可降低心血管病死亡的危險。美托洛爾不會引起電解質(zhì)紊亂。 對慢性心力衰竭的作用:在一項涉及3991例心功能NYHAⅡ-Ⅳ級、射血分數(shù)下降(≤0.40)的心力衰竭患者的研究(稱為MERIT-HF)中,琥珀酸美托洛爾能增加存活率,減少入院治療次數(shù)。長期接受治療的患者的總體癥狀改善(紐約心臟病協(xié)會分級和總體治療評估分值)。 另外,琥珀酸美托洛爾能增加射血分數(shù),減少左心室收縮末期和舒張末期的容量。對快速型心律失常的患者,本品可阻斷交感神經(jīng)活性增加的作用,使心率減慢。這主要通過降低起搏細胞的自律性,及延長室上性傳導時間來實現(xiàn)。在心肌梗死后患者中,美托洛爾可減少再次心肌梗死的危險,減少心源性死亡特別是心肌梗死后猝死的危險。 3.藥代動力學 本品由琥珀酸美托洛爾微囊化的顆粒組成;每個顆粒是一個獨立的貯庫單位。每個顆粒用聚合物薄膜包裹,以控制藥物的釋放速度。藥片接觸液體后快速崩解,顆粒分散于胃腸道巨大的表面上,藥物的釋放不受周圍液體pH值的影響,以幾乎恒定的速度釋放約20小時。該劑型的血藥濃度平穩(wěn),作用超過24小時。 本品口服后吸收完全,藥物吸收發(fā)生在整個胃腸道,包括結腸。本品的生物利用度為30%~40%。美托洛爾在肝臟代謝,三個主要的代謝物已被確定,均無有臨床意義的β受體阻滯作用。約5%的美托洛爾以原形由腎排泄,其余的均被代謝。 4.用法用量 口服,一天一次,最好在早晨服用,可掰開服用,但不能咀嚼或壓碎,服用時應該用至少半杯液體送服。同時攝入食物不影響其生物利用度。劑量應個體化,以避免心動過緩的發(fā)生。 5.生產(chǎn)企業(yè) 阿斯利康制藥有限公司。 6.專利情況 未有相關專利。 7.國內(nèi)外研發(fā)概況 美托洛爾為AstraZeneca UK Limited公司于1975年開發(fā)的一種選擇性β受體阻滯劑,為強效β1腎上腺素受體拮抗劑,與β1、β2受體的親和力之比約為20:1,無內(nèi)在擬交感活性,在治療劑量時無膜穩(wěn)定作用,大劑量時有明顯的負性肌力作用、降低血壓、并有微弱的膜穩(wěn)定作用,臨床用于高血壓、心絞痛等的治療,目前國內(nèi)外上市的制劑有酒石酸美托洛爾片、緩釋片和針劑。 琥珀酸美托洛爾是Astrazeneca公司為制備緩釋性能更優(yōu)異的美托洛爾緩釋制劑而開發(fā)的新鹽,琥珀酸美托洛爾是美托洛爾的中性鹽,口服后可迅速在胃腸液中溶解,游離的美托洛爾被吸收入血,其原料藥及緩釋片已被USP25版收載,EP亦收載有原料藥,其緩釋制劑為一天一次給藥,在減少普通制劑因血藥濃度波動大引起的不良反應方面占據(jù)優(yōu)勢。珀酸美托洛爾緩釋片于1986年首先在瑞典、丹麥上市,此后陸續(xù)在包括美國、英國、德國、法國等在內(nèi)的61個國家和地區(qū)上市。 8.制劑工藝 本公司掌握先進的琥珀酸美托洛爾緩釋片制劑處方工藝和制備方法,各項藥學參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方:二氧化硅、琥珀酸美托洛爾、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、石蠟、聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉、二氧化鈦等。 制備工藝:藥物包衣、緩釋包衣、混合、壓片、薄膜包衣。 【技術轉讓】 本公司掌握先進的琥珀酸美托洛爾緩釋片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進行一致性評價。同時可提供琥珀酸美托洛爾原料藥的仿制和申報技術服務。
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