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“甲磺酸伊馬替尼片、膠囊”仿制藥及一致性評價 Imatinib Mesylate Tablets; Imatinib Mesylate Capsules 【原研企業(yè)】瑞士諾華制藥 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 0.1g 【適 應(yīng) 癥】 用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病(CML)的加速期、急變期或α-干擾素治療失敗后的慢性期。用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)的成人患者。 【項(xiàng)目簡介】 1.化學(xué)名稱 本品主要成份為甲磺酸伊馬替尼,化學(xué)名稱為4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽。 2.藥理毒理 伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽性(Ph+)的慢性髓性白血。CML)和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。 此外,伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF),c-Kit受體的酪氨酸激酶,從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細(xì)胞表達(dá)活性kit突變,體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 臨床前和臨床資料提示,某些病人可能通過不同的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性。。 3.藥代動力學(xué) 伊馬替尼的藥代動力學(xué)是在25~1000mg劑量范圍,在單劑量和達(dá)穩(wěn)態(tài)后評價的。 伊馬替尼劑量在25~1000mg范圍內(nèi),其平均曲線下面積(AUC)的增加與劑量存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量在達(dá)穩(wěn)態(tài)時為1.5~2.5倍。成人人群藥代動力學(xué)研究表明,性別對藥代動力學(xué)無影響,體重的影響也可略而不計。 吸收 膠囊劑的平均絕對生物利用度為98%,口服一次甲磺酸伊馬替尼后血漿AUC的變異系數(shù)波動在40~60%之間。與空腹時比較,高脂飲食后本藥吸收率輕微降低(Cmax減少11%,tmax延后),AUC略減少(7.4%)。 分布 約95%與血漿蛋白結(jié)合,絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合,少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合,只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個機(jī)體內(nèi)的總體分布濃度較高,分布容積為4.9 L / kg體重,但紅細(xì)胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高,中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。 代謝 人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物,在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。伊馬替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑,因此,可影響同時給予藥物的代謝(見藥物相互作用)。 排泄 伊馬替尼的清除半衰期為18小時,其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時,7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81%,其中從糞便中排泄68%,尿中排泄13%。約25%為原藥(尿中5%,大便中20%),其余為代謝產(chǎn)物,在糞便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。 4.用法用量 治療應(yīng)由對慢性髓性白血病或GIST有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。 甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時服用,并飲一大杯水,通常成人每日一次。 不能吞咽藥片的病人,可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100mg片約用50ml, 400mg約用200ml)。應(yīng)攪拌混懸液, 一旦藥片崩解完全應(yīng)立即服用。 CML病人的治療劑量 成人 對慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg/日,急變期和加速期患者為600mg/日。 只要有效,就應(yīng)持續(xù)用藥。 沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)且如果血象許可,在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日,或從600mg/日增加到800mg/日(400mg,分2次服用):疾病進(jìn)展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng),已取得的血液學(xué)反應(yīng)消失。 GIST病人的治療劑量 對不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者, 甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg/日。在治療后未能獲得滿意的反應(yīng),如果沒有藥物不良反應(yīng),劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日。 治療時間 對于GIST病人,甲磺酸伊馬替尼應(yīng)持續(xù)治療,除非病情進(jìn)展。 5.生產(chǎn)企業(yè) 瑞士諾華制藥、江蘇豪森、石藥歐意、正大天晴。 6.專利情況 未有相關(guān)專利。 7.國內(nèi)外研發(fā)概況 甲磺酸伊馬替尼是一類抑制細(xì)胞增殖的信號傳導(dǎo)抑制劑,由瑞士諾華制藥公司研制,臨床上用于治療慢性粒細(xì)胞白血。CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。 伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽性(Ph+)的慢性髓性白血。CML)和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。 此外,伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF),c-Kit受體的酪氨酸激酶,從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細(xì)胞表達(dá)活性kit突變,體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 該藥已在我國、加拿大、瑞 士、澳大利亞、韓國等40多個國家上市。。 8.制劑工藝 本公司掌握先進(jìn)的甲磺酸伊馬替尼片、膠囊制劑處方工藝和制備方法,各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方:(片)甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、無水硅膠、硬脂酸鎂等;(膠囊)甲磺酸伊馬替尼、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、無水硅膠、、硬脂酸鎂等。 制備工藝:(片)濕法制粒、干燥、總混、壓片、包衣;過篩、混勻、裝膠囊。 【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】 本公司掌握先進(jìn)的甲磺酸伊馬替尼片、膠囊制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進(jìn)行一致性評價。同時可提供甲磺酸伊馬替尼片、膠囊的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。
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