Rivaroxaban Tablets
【原研企業(yè)】德國拜耳醫(yī)藥
【注冊分類】化藥4類
【規(guī) 格】 10mg、15mg、20mg
【適 應 癥】
1.用于擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者,以預防靜脈血栓形成(VTE)。
2.用于治療成人靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復發(fā)和肺栓塞(PE)的風險。
3.用于具有一種或多種危險因素(例如:充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史)的非瓣膜性房顫成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的風險。
【項目簡介】
1.化學名稱
本品主要成份為利伐沙班,其化學名為5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺。
2.藥理毒理
利伐沙班是一種口服,具有生物利用度的Xa因子抑制劑,其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點,且不需要輔因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以發(fā)揮活性。通過內(nèi)源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子(FXa),在凝血級聯(lián)反應中發(fā)揮重要作用。
利伐沙班在人體劑量依賴性抑制Xa因子活性,應用Neoplastin®試劑測定的凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶 時間(aPTT)及HepTest®肝素定量檢測可見劑量依賴性延長?Xa因子活性同樣受利伐沙班影響。
利伐沙班Ames試驗、體外V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性:
大鼠經(jīng)口給予利伐沙班達200mg/kg/日,未見雄性或雌性動物生育力的明顯異常。基于未結合藥物全身暴露量 (AUC),該劑量使暴露量水平至少為人體口服劑量20mg時藥物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可見大鼠母體出血 及妊娠兔植入后妊娠丟失發(fā)生率升高,妊娠兔經(jīng)口給予利伐沙班≥10mg/kg,毒性表現(xiàn)為再吸收率增加、存活胎仔數(shù)量減少,胎仔體重減輕,相當于人最高推薦劑量20mg/日未結合藥物AUC約4倍。妊娠大鼠經(jīng)口給予利伐沙班120mg/kg,胎仔體重減輕,相當于人未結合藥物AUC約14倍。圍產(chǎn)期生殖毒性,大鼠經(jīng)口給予利伐沙班達40mg/kg (約為人未結合藥物AUC的6倍),可見母體出血及母體及胎鼠死亡。
致癌性:
小鼠或大鼠經(jīng)口給藥2年,未見與藥物相關的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為60mg/kg/日,未結合藥物的AUC分別為人體劑量20mg/日時未結合藥物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為60mg/kg/日,未結合藥物的AUC 分別為相應人體AUC的2倍及4倍。
3.藥代動力學
吸收
利伐沙班吸收迅速,服用后2-4小時達到最大濃度(Cmax)。
口服利伐沙班幾乎完全吸收。不管是在空腹還是在飽腹狀態(tài)下,10mg片劑的絕對生物利用度高(80%-100%)。進食對利伐沙班10mg片劑的AUC或無影響,因此服用利伐沙班10mg片劑的時間不受就餐時間的限制。
空腹條件下艮用20mg片劑之后,由于吸收程度降低,口服生物利用度為66%。利伐沙班20mg片劑與食物同服之后,與空腹服藥相比,平均AUC提高39%,Cmax升高76%,提示幾乎完全吸收,有較高的口服生物利用度。利伐沙班15mg和 20mg應與食物同服。
空腹條件下,利伐沙班藥代動力學幾乎呈線性升高,直至達到約15mg (每日一次)。在飽腹條件下,利伐沙班 10mg、15mg和20mg片劑的吸收顯示出與劑量成比例。在較高劑量水平時,利伐沙班的吸收受到限制;隨著劑量的升髙,生物利用度以及吸收率均出現(xiàn)下降。
利伐沙班藥代動力學的變異性中等,個體間變異性(CV%)范圍是30%-40%,但在手術當日和術后第一天暴露中變異性高(70%)。
利伐沙班的藥代動力學并不因胃部pH值的改變而受到影響。利伐沙班(30mg單劑量)與H2受體拮抗劑雷尼替丁 (150mg每日兩次)、氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑(10mL)或利伐沙班(20mg單劑量)與質子茱抑制劑(PPI)奧美拉唑 (40mg每日一次)同時給藥并未顯示出對利伐沙班生物利用度及暴露量的影響。
利伐沙班的吸收取決于藥物在胃腸道中釋放的部位。當利伐沙班顆粒在近端小腸釋放時,AUC及相比片劑降低 29%及56%。當藥物在遠端小腸或升結腸中釋放時,暴露量進一步降低。避免在胃遠端進行利伐沙班給藥,這可能導致吸收及相關藥物暴露量的降低。
在一項44名健康受試者參與的研究中,將壓碎的20mg利伐沙班藥片與蘋果醬混合后口服平均AUC和Cmax數(shù)值與整片吞服是相似的。然而,將壓碎的藥片放入水中制備成混懸液,通過鼻胃管給藥,隨后給予流質食物,以這種方式給藥后,只有平均AUC與整片吞服是相似的,而Cmax降低18%。
分布
利伐沙班與人體血漿蛋白(主要是血清白蛋白)的結合率較高,約為92%~95%。分布容積中等,穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50L。
生物轉化和消除
在利伐沙班用藥劑量中,約有2/3通過代謝降解,然后其中一半通過腎臟排出,另外一半通過糞便途徑排出。其余 1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄,主要是通過腎臟主動分泌的方式。
利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和非依賴CYP機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉化部位。體外研究表明,利伐沙班是轉運蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。
利伐沙班原型是人體血漿內(nèi)最重要的化合物,尚未發(fā)現(xiàn)主要的或具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身清除率約 為10L/h,為低清除率物質。以lmg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時?诜o予利伐沙班片后,藥物消除受到吸收率的限制。利伐沙班從血漿內(nèi)消除的終末半衰期如下:年輕人為5-9小時,老年人體內(nèi)為11-13小時。
4.用法用量
口服。
利伐沙班10mg可與食物同服,也可以單獨服用。
利伐沙班15mg或20mg片劑應與食物同服。
預防擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者的靜脈血栓形成
推薦劑量為口服利伐沙班10 mg,每日1次。如傷口已止血,首次用藥時間應在手術后6~10小時之間。
對于接受髖關節(jié)大手術的患者,推薦治療療程為35天。
對于接受膝關節(jié)大手術的患者,推薦治療療程為12天。
如果發(fā)生漏服,患者應立即服用利伐沙班,并于次日繼續(xù)每日服藥一次。
5.生產(chǎn)企業(yè)
德國拜耳醫(yī)藥。
6.專利情況
未有相關專利。
7.國內(nèi)外研發(fā)概況
利伐沙班片是德國拜耳醫(yī)藥研究開發(fā)的創(chuàng)新藥,是一種高選擇性,直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑,抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II),也并未證明其對于血小板有影響。臨床用于預防髖關節(jié)和膝關節(jié)置換術后患者深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。
德國拜耳生產(chǎn)的利伐沙班片已經(jīng)完成國際多中心臨床試驗,2014年批準進口我國。
8.制劑工藝
本公司掌握先進的利伐沙班片制劑處方工藝和制備方法,各項藥學參數(shù)與原研企業(yè)一致。
制劑處方:利伐沙班、微晶纖維素、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乳糖、月桂硫酸鈉、硬脂酸鎂等。
制備工藝:流化床制粒、總混、壓片、包衣。
【技術轉讓】
本公司掌握先進的利伐沙班片制劑處方工藝和質量控制方法,在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進行一致性評價。同時可提供利伐沙班原料藥的仿制和申報技術服務。