Linezolid Tablets

【原研企業(yè)】輝瑞制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 600mg

【適 應 癥】

本品用于治療由特定微生物敏感株引起的下列感染：

院內獲得性肺炎，由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐藥的菌株）或肺炎鏈球菌引起的院內獲得性肺炎。

社區(qū)獲得性肺炎，由肺炎鏈球菌引起的社區(qū)獲得性肺炎，包括伴發(fā)的菌血癥，或由金黃色葡萄球菌（僅為甲氧西林敏感的菌株）引起的社區(qū)獲得性肺炎。

復雜性皮膚和皮膚軟組織感染，包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐藥的菌株）、化膿性鏈球菌或無乳鏈球菌引起的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。尚無利奈唑胺用于治療褥瘡的研究。

非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染，由金黃色葡萄球菌（僅為甲氧西林敏感的菌株）或化膿性鏈球菌引起的非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。

萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染，包括伴發(fā)的菌血癥。

【項目簡介】

1.化學名稱

    本品主要成分為利奈唑胺，其化學名稱為(S)-N[[3-[3-氟-4-（4-嗎啉基）苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺。

2.藥理毒理

藥理作用

利奈唑胺屬于惡唑烷酮類合成抗生素，可用于治療由需氧的革蘭陽性菌引起的感染。利奈唑胺的體外抗菌譜還包括一些革蘭陰性菌和厭氧菌。利奈唑胺與細菌 50S亞基的23S核糖體RNA上的位點結合，從而阻止形成功能性70S始動復合物，后者為細菌繁殖過程中非常重要的組成部分。時間－殺菌曲線研究的結果表明利奈唑胺為腸球菌和葡萄球菌的抑菌劑。利奈唑胺為大多數鏈球菌菌株的殺菌劑。

體外研究顯示23S rRNA的點突變與利奈唑胺耐藥性產生有關。臨床用藥過程中，對萬古霉素耐藥的屎腸球菌對利奈唑胺產生耐藥的報告曾有發(fā)表。在一項報告中，有萬古霉素與利奈唑胺耐藥的屎腸球菌醫(yī)院內傳播的情況。 另有一項在利奈唑胺的臨床用藥過程中發(fā)生了（甲氧西林耐藥）金黃色葡萄球菌耐藥的報告。這些微生物對利奈唑胺的耐藥與其23S rRNA中的點突變（2576位鳥嘌呤被胸腺嘧啶取代）有關。通過染色體基因編碼23S rRNA或核糖體蛋白（L3和L4）突變而對噁唑烷酮耐藥的微生物通常對利奈唑胺有交叉耐藥性。由甲基轉移酶介導的葡萄球菌對利奈唑胺耐藥也有報道。這種耐藥性是由cfr基因（氟氯霉素抗性基因）介導的，該基因所在質�？稍谄咸亚蚓�間轉移。

與其他抗菌藥物的相互作用

體外研究顯示利奈唑胺與萬古霉素、慶大霉素、利福平、亞胺培南-西司他汀、氨曲南、氨芐西林或鏈霉素具有相加作用或無關。

體外試驗和臨床應用結果均表明，本品對以下微生物的大多數菌株具有抗菌活性：

需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌：

屎腸球菌（僅指萬古霉素耐藥的菌株）

金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥的菌株）

無乳鏈球菌

肺炎鏈球菌

化膿性鏈球菌

下列菌株中至少90%的菌株體外最低抑菌濃度（MIC）低于或等于利奈唑胺的敏感范圍，該數據僅為體外研究資料，其臨床意義尚不明確，尚未通過充分的及嚴格對照的臨床研究證實利奈唑胺臨床上用于治療由這些微生物引起的感染的安全性和有效性。

需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌

糞腸球菌（包括萬古霉素耐藥的菌株）

屎腸球菌（萬古霉素敏感的菌株）

表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥的菌株）

溶血葡萄球菌

草綠色鏈球菌

需氧的和兼性的革蘭陰性致病菌

多殺巴斯德菌

毒理研究

遺傳毒性

利奈唑胺基因突變試驗（Ames細菌回復突變試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗）、體外非常規(guī)DNA合成（UDS）試驗、體外人淋巴細胞的染色體缺陷分析和小鼠的體內微核試驗均未發(fā)現其致畸和致突變的潛在可能。

生殖毒性

利奈唑胺不影響成年雌性大鼠的生殖力或生育行為。當對成年雄性大鼠以≥50mg/kg/天的劑量給藥時（根據AUC推算，該劑量相當于或大于人類的給藥劑量），能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行為。對生殖功能的可逆作用是通過改變精子的生成而介導的。受影響的精細胞包含形態(tài)和定向異常的線粒體，并且是沒有活力的。觀察到的附睪中上皮細胞的肥大和增生，與生殖力的降低有關。犬中未見相似的附睪變化。

未成年雄性大鼠在性發(fā)育的絕大部分時期給予利奈唑胺（50mg/kg/天，從出生的第7~36天；100mg/kg/天從出生的37~55天，按平均的AUC推算，相當于人類3個月至11歲的兒童給藥劑量的1.7倍），發(fā)現可輕度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在對受孕和新生仔早期（相當于受孕第6天至產后第5天）、新生仔期（產后5至21天）、或未成年期（產后22天至35天）的藥物暴露觀察中，未觀察到較短治療期對生育力的影響。大鼠在出生22天至35天給藥，觀察到可逆的精子活動力降低和精子形態(tài)的改變。

根據AUC推算，小鼠、大鼠或家兔分別在利奈唑胺的暴露量相當于預期人體暴露量的6.5倍（小鼠）、或相當（大鼠）或0.06倍（家兔）時，未見致畸作用。但是可見胚胎與胎仔毒性。

在小鼠中，僅在導致母體毒性（臨床癥狀和體重增量降低）的劑量下才發(fā)現胚胎和胎仔毒性。在劑量為450mg/kg/天（根據AUC推算，相當于估測的人體暴露水平的6.5倍）時，可見著床后胚胎死亡增加，包括整窩丟失、胎仔體重降低、肋軟骨融合的發(fā)生率增加。  

在大鼠中，在劑量為15和50mg/kg/天（根據AUC推算，暴露水平約分別相當于估測的人體暴露量的0.22倍）時可見輕度胎仔毒性。出現的影響包括胎仔體重降低、胸骨骨化程度降低，后者是經常伴隨胎仔體重降低發(fā)生的現象。在劑量為50mg/kg/天時，可見輕微母體毒性，表現為體重增量減少。

在家兔中，只有在給藥劑量為15mg/kg/天（按AUC推算，相當于估測的人體暴露量的0.06倍）、出現母體毒性時（出現臨床體征、體重增量減少與攝食量降低），才出現胎仔體重降低。

在妊娠至哺乳期間給予雌性大鼠以50mg/kg/d（以AUC計算，相當于人用劑量），產后1－4天存活的幼仔數減少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟時交配，可見未著床胚胎數的增加。

利奈唑胺及其代謝產物可經脯乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的濃度與母體血漿相似。尚不清楚利奈唑胺是否經人乳汁分泌。

致癌性

未進行動物的終生生存研究以評估利奈唑胺的潛在致癌性。

其他

在未成年和成年的大鼠和犬中，利奈唑胺的毒性靶器官相似。對骨髓抑制的作用與時間和劑量相關，動物研究中表現為骨髓細胞減少血細胞生成減少、脾臟和肝臟的髓外血細胞生成減少，以及外周血紅細胞、白細胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴結和脾臟出現淋巴組織缺失�？傊�，淋巴組織的征象與可能觀察到的食欲減少、體重減輕和抑制體重增加相關。

大鼠連續(xù)6個月經口給予利奈唑胺，80mg/kg/天劑量組雄性動物可見坐骨神經出現不可逆的、輕微到輕度的軸變性；該劑量組在3個月中期尸檢時也發(fā)現1只雄性動物出現坐骨神經輕微變性。對灌流固定組織進行敏感的形態(tài)學評估以研究視神經退變的證據。在給藥6個月后，2只雄性大鼠可見輕微到中度的視神經退變，但由于該異常發(fā)現為急性改變，且分布不對稱，因此其與藥物的直接相關性尚不明確。顯微檢查發(fā)現的這種神經退變與老年大鼠自發(fā)性單側視神經退變相似，可能是常見的背景性改變的加劇。

上述作用劑量與一些人類受試者中觀察到的作用劑量相當。對血象和淋巴系統(tǒng)的作用雖然在某些研究的恢復期內未能完全恢復，但是是可逆的。

3.藥代動力學

    吸收：口服給藥后，利奈唑胺吸收快速而完全。給藥后約1－2小時達到血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100%。所以，利奈唑胺口服或靜脈給藥無需調整劑量。

利奈唑胺的給藥無須考慮進食的時間。當利奈唑胺與高脂食物同時服用時，達峰時間從1.5小時延遲至2.2小時，峰濃度約下降17%。然而總的暴露量指標AUC_0－∞值在兩種情況下是相似的。

分布：動物與人的藥代動力學研究均證明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的組織。利奈唑胺的血漿蛋白結合率約為31%且為非濃度依賴性。在健康志愿者中，穩(wěn)態(tài)時利奈唑胺的分布容積平均為 40－50L。

在研究利奈唑胺多次給藥的I期臨床研究中，對有限例數的健康受試者的多種體液中的利奈唑胺濃度進行了測定。利奈唑胺在唾液與血漿中的比率為1.2比1；在汗液與血漿中的比率為0.55比1。

代謝： 利奈唑胺的主要代謝為嗎啉環(huán)的氧化，它可產生兩個無活性的開環(huán)羧酸代謝產物，氨基乙氧基乙酸代謝物（A）和羥乙基氨基乙酸代謝物（B）。在體外，推測代謝產物A是通過一個酶途徑形成，而代謝產物B通過非酶介導的化學氧化機制形成。體外研究表明利奈唑胺可能有極低程度的代謝由人類細胞色素酶P450介導。但是，利奈唑胺的代謝途徑仍沒有完全明確。

排泄：非腎臟清除率約占利奈唑胺總清除率的65%。穩(wěn)態(tài)時，約有30%的藥物以利奈唑胺的形式、40%以代謝產物B的形式、10%以代謝產物A的形式隨尿排泄。利奈唑胺的腎臟清除率低（平均為40ml/分鐘），提示有腎小管網的重吸收。事實上，糞便中無利奈唑胺，大約有6%和3%的藥物分別以代謝產物B和A的形式出現在糞便中。

隨著利奈唑胺劑量的增加，可觀察到利奈唑胺輕微的非線性清除，表現為在高濃度時利奈唑胺的腎清除率和非腎清除率降低。然而，清除率的變化很小，不足以影響利奈唑胺的表觀消除半衰期。

4.用法用量

本品治療感染的推薦劑量見表 1。

表 1   利奈唑胺推薦劑量 

    *指由特定病原體引起的感染

†未滿7天的新生兒：大多數出生未滿7天的早產兒（孕齡未滿34孕周）對利奈唑胺的系統(tǒng)清除率較足月兒和其他大嬰兒低，且AUC值更大。這些新生兒的初始劑量應為10mg/kg每12小時給藥，當臨床效果不佳時，應考慮按劑量10mg/kg每8小時給藥。所有出生7天或以上的新生兒應按10mg/kg每8小時的劑量給藥。

‡口服劑量指利奈唑胺片劑或利奈唑胺口服混懸劑。

MRSA感染的成年患者應采用利奈唑胺600mg每12小時一次進行治療。

在有限的臨床經驗中，6例兒童患者中的5例（83％），利奈唑胺對其感染的革蘭陽性病原體的最低抑菌濃度為4μg/ml，經利奈唑胺治療后臨床痊愈。然而，與成人相比，兒童患者的利奈唑胺清除率和全身藥物暴露量（AUC）的變化范圍更寬。當兒童患者的臨床療效未達到最佳時，尤其是對于利奈唑胺最低抑菌濃度為4μg/ml 的病原體，在做療效評估時應考慮其較低的全身暴露藥量、感染部位及其嚴重程度以及其基礎疾病。

在對照臨床研究中，研究方案所設定的治療所有感染的療程均為7至28天�？偟寞煶逃芍委熱t(yī)生根據感染部位和嚴重程度及病人對治療的反應而制訂。

當從靜脈給藥轉換成口服給藥時無需調整劑量。對起始治療時應用利奈唑胺注射液的患者，醫(yī)生可根據臨床狀況，予以利奈唑胺片劑或口服混懸液繼續(xù)治療。

5.生產企業(yè)

5.1原料生產企業(yè)：連云港潤眾制藥、江蘇豪森藥業(yè)。

5.2制劑生產企業(yè)：輝瑞制藥。

6.專利情況

未有相關專利。

7.國內外研發(fā)概況

利奈唑胺是由美國輝瑞公司研發(fā)的第一個用于臨床的惡唑烷酮類抗生素，對革蘭陽性菌，特別是對甲氧西林耐藥或敏感的金黃色葡萄球菌、對萬古霉素耐藥或敏感的腸球菌均有較好的抗菌活性。于2000年4月獲得美國FDA批準上市，2007年在我國上市，商品名為斯沃^®（Zyvox^®），規(guī)格600mg。

利奈唑胺的抗菌活性與葡萄球菌對甲氧西林或其他藥物是否耐藥無關。它與細菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點結合，從而阻止形成70S始動復合物，抑制蛋白質合成，產生抑菌作用；其獨特的作用位點和方式，不易與其他抗菌藥發(fā)生交叉耐藥性，也不易誘導細菌產生耐藥性。利奈唑胺有100%的口服生物利用度，3l%血漿蛋白結合率，成人中年齡和性別對藥動學無明顯影響，藥動學不因腎功能不全而改變，代謝產物對肝、腎功能無明顯影響，因此成年人、口服給藥、腎功能不全及輕、中度肝功能損傷患者無需調整劑量。

8.制劑工藝

本公司掌握先進的利奈唑胺片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學參數與原研企業(yè)一致。

制劑處方：利奈唑胺、玉米淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、淀粉乙醇酸鈉、脂酸鎂等。

制備工藝：流化床制粒、干燥、總混、壓片、包衣。

【技術轉讓】

本公司掌握先進的利奈唑胺片制劑處方工藝和質量控制方法，在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供利奈唑胺片的仿制和申報技術服務。