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“匹多莫德口服溶液”仿制藥及一致性評(píng)價(jià) Pidotimod Oral Sodution 【原研企業(yè)】意大利DOPPEL FARMACEUTICI S.r.l 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 10ml:0.2g、10ml:0.4g 【適 應(yīng) 癥】 本品為免疫刺激劑(immunostimulamt);適用于細(xì)胞免疫功能低下的下列患者: 【項(xiàng)目簡介】 1.化學(xué)名稱 本品主要成份為匹多莫德,其化學(xué)名稱為:(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸。 2.藥理毒理 藥理作用:本品是一種人工合成的口服免疫刺激劑,通過刺激和調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)而起作用。 毒理研究:重復(fù)給藥毒性:大鼠連續(xù)52周灌服本品200、400、800mg/kg/日,中、高劑量組雌性動(dòng)物體重明顯增加,800mg/kg/日(按體表面積折算,相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的4.9倍)組動(dòng)物尿pH值和尿蛋白增高,組織學(xué)檢查可見高劑量組雄性動(dòng)物頸淋巴結(jié)外皮層細(xì)胞增加,少數(shù)雌性動(dòng)物胃、十二指腸膨大部分粘膜增生,可能與給藥有關(guān)。大鼠連續(xù)4周灌服本品1200mg/kg/日(按體表面積折算,相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的7.3倍),可引起少數(shù)動(dòng)物腹瀉、鎮(zhèn)靜、反應(yīng)性降低、活動(dòng)減少和甲狀腺輕度增大,但無組織學(xué)改變。Beagle犬連續(xù)52周灌服本品,劑量達(dá)600mg/kg/日(按體表面積折算,相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的12.2倍)時(shí),偶見少數(shù)動(dòng)物腹瀉、腎臟重量增加、腎小管輕微擴(kuò)張和間質(zhì)纖維增生,血清尿素氮和肌酐輕微增加。 遺傳毒性:本品Ames試驗(yàn)、L5178Y細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物Hela S3細(xì)胞DNA損傷試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性:一般生殖毒性:雌、雄SD大鼠經(jīng)口給予本品劑量達(dá)600mg/kg/日(按體表面積折算,相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的3.6倍),對(duì)生殖力無影響,對(duì)F1和F2代仔鼠的生育力、軀體運(yùn)動(dòng)、行為和神經(jīng)發(fā)育也無影響。 致畸敏感期毒性:致畸敏感期雌性SD大鼠灌服劑量達(dá)600mg/kg/日時(shí),未見致畸性;靜注250、500和1000mg/kg/日時(shí),母鼠的攝食量減少、體重增加減慢。中、高劑量組動(dòng)物著床率下降,但對(duì)胚胎發(fā)育無明顯影響,無毒性反應(yīng)劑量為250mg/kg/日(按體表面積折算,相當(dāng)于臨床推薦日注射量的12.2倍)。新西蘭兔在致畸敏感期灌服劑量達(dá)300 mg/kg/日、靜注劑量達(dá)500 mg/kg/日,均未見致畸性。 圍產(chǎn)期毒性:SD大鼠從妊娠第16天至產(chǎn)后第21天連續(xù)灌服劑量達(dá)600mg/kg/日、靜注劑量達(dá)500 mg/kg/日,對(duì)母鼠的一般狀況、生育情況、F1代子鼠的存活、生長發(fā)育等均無影響。 3.藥代動(dòng)力學(xué) 據(jù)資料報(bào)道,18名健康男性志愿者單劑量口服本品800mg后,血中藥物達(dá)峰時(shí)間為1.9±0.6h,達(dá)峰濃度為5.843±1.968μg/ml,消除半衰期為1.65±0.33h,曲線下面積為24.68±6.88μg/ml·h,各藥代參數(shù)與從意大利進(jìn)口的匹多莫德口服液相比均無顯著性差異。 4.用法用量 兒童 急性期用藥:每次 0.4克,每日二次(早晚各一次),共二周或遵醫(yī)囑; 預(yù)防用藥:每次0.4克,每日一次(早餐前),至少60天或遵醫(yī)囑; 成人 急性期用藥:每次 0.8克,每日二次(早晚各一次),共二周或遵醫(yī)囑; 預(yù)防用藥:每次0.8克,每日一次(早餐前),至少60天或遵醫(yī)囑。 5.生產(chǎn)企業(yè) 意大利DOPPEL FARMACEUTICI S.r.l、蘇州制藥廠。 6.專利情況 未有相關(guān)專利。 7.國內(nèi)外研發(fā)概況 匹多莫德是一個(gè)人工合成的二肽類化合物,它通過多種途徑刺激人體的免疫功能,作用于免疫系統(tǒng)的多個(gè)環(huán)節(jié),對(duì)特異性體液免疫、特異性細(xì)胞免疫和非特異性免疫都有刺激作用。它能激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,增加其趨化性、超氧陰離子的產(chǎn)生和吞噬作用。此外還能激活NK細(xì)胞。刺激淋巴細(xì)胞的增殖;使免疫功能低下時(shí)降低的輔助性T細(xì)胞(CD4+)與抑制性T細(xì)胞(CD8+)的比值升高恢復(fù)正常。匹多莫德臨床主要用于細(xì)胞免疫功能受抑制的患者反復(fù)發(fā)作的上下呼吸道感染、中耳炎、泌尿系感染和婦科感染?蓽p少急性發(fā)作的次數(shù),縮短病程,減輕發(fā)作程度,還可作為急性感染時(shí)抗生素的輔助治療。 匹多莫德口服制劑是由意大利Poli公司研究開發(fā)成功,1993年首次在意大利上市,后在希臘、墨西哥、美國、法國、加拿大、瑞典等二十多個(gè)國家上市,1997年進(jìn)口我國。 8.制劑工藝 本公司掌握先進(jìn)的匹多莫德口服溶液制劑處方工藝和制備方法,各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方:匹多莫德、氯化鈉、糖精鈉、依地酸二鈉、氨丁三醇、羥苯甲酯鈉、羥苯丙酯鈉、山梨醇、香精、胭脂紅等。 制備工藝:配液、總混、過濾、灌裝。 【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】 本公司掌握先進(jìn)的匹多莫德口服溶液制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì),進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供替匹多莫德口服溶液的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。
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