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“氫溴酸西酞普蘭片”仿制藥及一致性評價Citalopram Hydrobromide Tablets 【原研企業(yè)】Hexal AG,Germany 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 20mg 【適 應 癥】 抑郁性精神障礙(內源性及非內源性抑郁)。 【項目簡介】 1.化學名稱 本品主要成份為氫溴酸西酞普蘭,其化學名稱為1,3-二氫-1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(4-氟苯基)-5-異苯并呋喃腈氫溴酸鹽。 2.藥理毒理 藥理作用 西酞普蘭為抗抑郁藥,是一種二環(huán)氫化酞類衍生物。西酞普蘭抗抑郁的作用機制可能與抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對5-羥色胺(5-HT)的再攝取,從而增強中樞5-HT能神經(jīng)的功能有關。體外試驗及動物試驗提示,西酞普蘭是一種高選擇性的5-HT再攝取抑制劑,對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取影響較小。大鼠給予西酞普蘭14天,抑制5-HT再攝取的作用未見耐受。西酞普蘭是消旋體,其抑制5-HT再攝取的作用主要由其(S)-對映體發(fā)揮的。 西酞普蘭對5-HT1A受體、5-HT2A受體、D1受體、D2受體、α1受體、α2受體、β受體、H1受體、GABA受體、M受體、苯二氮卓受體無親和力,或僅具有較低的親和力。 毒理研究 遺傳毒性:Ames試驗中,在無代謝活化劑存在時,5個試驗菌株中有2個菌株(TA98和TA1537)結果為陽性。在CHL染色體畸變試驗中,無論有或無代謝活化劑存在時,結果均為陽性。體外小鼠淋巴細胞基因突變試驗(HPRT)、體外/體內結合的大鼠肝臟細胞程序外DNA合成試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核實驗結果為陰性。 致癌性:NMRI/BOM小鼠經(jīng)口給予西酞普蘭,連續(xù)18個月,在劑量高達240mg/kg/天[按mg /m2計算,相當于人最大推薦日劑量(MRHD)60mg的20倍]時未見致癌性。COBS WI大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭,連續(xù)24個月,在劑量為8或24mg/kg/天(按mg/m2計算,分別相當于MRHD的1.3和4倍)時,可見小腸腫瘤的發(fā)生率增加。此現(xiàn)象與人的相關性尚不明確。 生殖毒性:一般生殖毒性試驗中,大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭16/24(雄/雌)、32、48、72 mg/kg/天,可見各劑量組交配率降低,劑量≥32mg/kg/天(相當于MRHD的5倍)時生育力降低;劑量為48mg/kg/天(相當于MRHD的8倍)時,妊娠時間延長。致畸敏感期大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭32、56、112 mg/kg/天,在最高劑量(相當于MRHD的18倍)時,可見胚胎/胎仔生長抑制、胎仔存活率降低、胎仔異常率增加(包括心血管和骨骼肌缺陷)及母體毒性,無影響劑量為56 mg/kg/天。家兔經(jīng)口給予西酞普蘭劑量高達16 mg/kg/天(相當于MRHD的5倍)未見異常。圍產(chǎn)期大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭4.8、12.8、32 mg/kg/天,最高劑量組(相當于MRHD的5倍)可見出生后4天內幼鼠死亡率增加、幼鼠生長停滯。12.8 mg/kg/天組未見異常。不會抑制人體細胞DNA多聚酶,濃度<=10um時未觀察到明顯的細胞線粒體毒性。 3.藥代動力學 據(jù)文獻報道,氫溴酸西酞普蘭在每日10—60mg(以西酞普蘭計)范圍內單次和多次給藥,其藥代動力學呈線性和劑量依賴關系,主要通過肝臟轉化,平均終末半衰期為35h。一天一次給藥,約一周內氫溴酸西酞普蘭血漿濃度達穩(wěn)態(tài)水平。穩(wěn)態(tài)時西酞普蘭的血漿積累狀況由半衰期決定,其血漿濃度是單次給藥后血漿濃度的2.5倍。 單劑口服40mg西酞普蘭,約4小時血藥濃度達峰值。相對于靜脈內給藥,西酞普蘭的生物利用度為80%,吸收不受食物影響。西酞普蘭分布容積為12L/kg,與血漿蛋白結合的西酞普蘭、去甲西酞普蘭、去二甲西酞普蘭占80%。 西酞普蘭代謝為去甲西酞普蘭(DCT)、去二甲西酞普蘭(DDCT)、N-氧化西酞普蘭和脫氨丙酸衍生物。在人體內,血漿中西酞普蘭主要以原形形式存在。穩(wěn)態(tài)時,西酞普蘭的代謝物DCT、DDCT的濃度分別為原形藥物的1/2和1/10,通過尿液及糞便排泄。 4.用法用量 口服,成人:每日20mg~60mg,一日一次,早晨或晚上單獨服用,或與食物同服。從每日20mg開始,根據(jù)病情嚴重程度及患者反應可酌情增加至40mg,部分患者可逐漸增量至每日60 mg,即每日最大劑量。增量通常以20mg為單位逐漸增加,增量時間需2-3周。一項臨床研究顯示每日60mg的劑量療效并不優(yōu)于40mg,通常不推薦40mg以上劑量。 通常需要經(jīng)過2-3周的治療方可判定療效。為防止復發(fā),治療至少持續(xù)6個月。 臨床試驗未見戒斷癥狀的報道,但5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)有可能出現(xiàn)戒斷癥狀,因此需要經(jīng)過1周的逐步減量方可停藥。 超過65歲的老年患者和肝功能損傷的患者,劑量減半,常用量每日10-30mg,從每日10 mg開始,推薦常用劑量為每日20 mg,每日最大劑量為40 mg。 若出現(xiàn)失眠或嚴重的靜坐不能,在急性期建議輔予鎮(zhèn)靜劑治療。 5.生產(chǎn)企業(yè) Hexal AG,Germany、山東京衛(wèi)、湖南洞庭、浙江康恩貝、四川科倫等。 6.專利情況 未有相關專利。 7.國內外研發(fā)概況 氫溴酸西酞普蘭是5-羥色胺類再攝取抑制劑,臨床用于抑郁癥的治療。氫溴酸西酞普蘭最早由丹麥LUNDBECK公司開發(fā),先后在丹麥、美國、加拿大等國上市,劑型有口服液(按西酞普蘭計5ml:10mg)、片劑(按西酞普蘭計10mg、 20mg、40mg)。Hexal AG生產(chǎn)的氫溴酸西酞普蘭片(20mg)1996年進口中國。 國內有山東京衛(wèi)、湖南洞庭、浙江康恩貝、四川科倫等11家企業(yè)生產(chǎn)。 8.制劑工藝 本公司掌握先進的氫溴酸西酞普蘭片制劑處方工藝和制備方法,各項藥學參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方:氫溴酸西酞普蘭、玉米淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、微晶纖維素、羧基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂等。 制備工藝:流化床制粒、干燥、總混、壓片、包衣。 【技術轉讓】 本公司掌握先進的溴酸西酞普蘭片制劑處方工藝和質量控制方法,在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進行一致性評價。同時可提供溴酸西酞普蘭片的仿制和申報技術服務。
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