Tadalafil Tablets

【原研企業(yè)】禮來(lái)制藥

【注冊(cè)分類】化藥4類

【規(guī)    格】 2.5mg、5mg、10mg、20mg

【適 應(yīng) 癥】

本品用于治療男性勃起功能障礙。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成分為他達(dá)拉非，其化學(xué)名稱為(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基) -2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1’,2’:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。

2.藥理毒理

    藥物治療組：藥物用于勃起功能障礙（ATC編碼G04BE）。

他達(dá)拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達(dá)拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高。這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。如無(wú)性刺激，他達(dá)拉非不發(fā)生作用。

體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺和大腦內(nèi)的一種酶。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、腦、血管、肝和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4等的作用強(qiáng)10,000倍以上。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用比對(duì)心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強(qiáng)10,000倍以上。對(duì)PDE5的選擇性超過(guò)PDE3很重要，因?yàn)?/span>PDE3與心肌收縮力有關(guān)。此外，他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度是對(duì)PDE6的約700倍，后者存在于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。他達(dá)拉非對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度比對(duì)PDE7-10高10,000倍以上。

1054名患者在家參與的三項(xiàng)研究確定了患者對(duì)他達(dá)拉非的反應(yīng)時(shí)間。與安慰劑相比，本品被證實(shí)在服藥后短至16分鐘，長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)內(nèi)對(duì)勃起功能、進(jìn)行成功性交的能力、達(dá)到和維持成功性交的勃起的能力均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善。

與安慰劑比較，健康受試者服用他達(dá)拉非后臥位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg）和在站立位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為0.2/4.6 mmHg）均無(wú)顯著差別，心率無(wú)顯著變化。

在評(píng)價(jià)他達(dá)拉非對(duì)視覺(jué)影響的研究中，使用Farnsworth-Munsell 100-hue顏色試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)色覺(jué)分辨能力(藍(lán)/綠色)的損害。這一結(jié)果與他達(dá)拉非對(duì)PDE6的親和性低于PDE5是一致的。在所有臨床試驗(yàn)中，對(duì)顏色視覺(jué)變化的報(bào)告罕見(＜0.1%)。

在男性中進(jìn)行了兩項(xiàng)試驗(yàn)，每天服用他達(dá)拉非10mg和20mg，連續(xù)6個(gè)月，來(lái)研究他達(dá)拉非對(duì)精子生成的影響。結(jié)果表明，精子濃度減少50%甚至更多的男性比例，他達(dá)拉非與安慰劑相比沒(méi)有明顯差別。另外，與安慰劑相比，在精子數(shù)量、精子形態(tài)、精子活力等方面，任何一種劑量的他達(dá)拉非都沒(méi)有明顯的副作用。然而，在一項(xiàng)研究中，每天服用本品10mg，連續(xù)6個(gè)月，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，試驗(yàn)組精子濃度有所減低。但是在每天服用他達(dá)拉非20mg連續(xù)6個(gè)月的實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這一結(jié)果。另外，與安慰劑相比，每天服用本品10mg或20mg，不會(huì)影響睪丸酮、成黃體激素和濾泡刺激激素的平均濃度。長(zhǎng)期服用的結(jié)果尚未確定。

在總共3250名患者參加的16個(gè)臨床試驗(yàn)評(píng)估了他達(dá)拉非2-100mg劑量的效果。這些勃起功能障礙患者有不同的嚴(yán)重程度(輕度、中度和重度)、病因、年齡(21-86歲)和種族。絕大多數(shù)患者報(bào)告患勃起功能障礙至少1年。在一般人群的初始療效研究中，有81%的患者報(bào)告他達(dá)拉非改善了勃起，對(duì)照組是35%，(輕度、中度和重度分別為86%、83%和72%，而對(duì)照組分別為45%、42%和19%)。在初始療效研究中，用本品治療的患者75%性交嘗試取得了成功，而服用安慰劑后，只有32%是成功的。

基于傳統(tǒng)的藥理學(xué)安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性的研究，臨床前資料顯示他達(dá)拉非對(duì)人體沒(méi)有特殊危害。

給予小鼠或大鼠最高劑量1000mg/kg/天的他達(dá)拉非，未見致畸、胚胎毒性或胎兒毒性。在大鼠圍產(chǎn)期及產(chǎn)后發(fā)育的研究中，觀測(cè)不到效應(yīng)的劑量是30mg/kg/天。給予懷孕的大鼠相同劑量，其AUC是人類服用20mg的劑量AUC的18倍。

沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雌性、雄性大鼠的生育功能受損。給予狗他達(dá)拉非以25mg/kg/天的劑量甚至更多（比人20mg/kg/天的劑量至少多3倍的AUC［3.7-18.6］），連續(xù)6-12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)有的狗的輸精管上皮細(xì)胞發(fā)生退化，并由此導(dǎo)致的精子生成數(shù)量出現(xiàn)降低。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    吸收

他達(dá)拉非于口服后快速吸收，服藥后中位時(shí)間2小時(shí)達(dá)到平均最大觀測(cè)血漿濃度(Cmax)。口服本品后的絕對(duì)生物利用度尚未明確。

他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以本品可以與或不與食物同服。服藥時(shí)間(早晨或晚上)對(duì)吸收率和程度沒(méi)有臨床意義的影響。

分布

平均分布容積約63升，說(shuō)明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94%的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合不受腎功能損害的影響。

在健康受試者，僅有不到0.0005%服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。

生物轉(zhuǎn)化

他達(dá)拉非主要由細(xì)胞色素P450(CYP)3A4異構(gòu)體代謝。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物是葡萄糖醛酸甲基兒茶酚。這一代謝產(chǎn)物對(duì)PDE5的作用比他達(dá)拉非至少弱13,000倍。因此，在觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不具有臨床活性。

清除

在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/hr，平均半衰期為17.5小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無(wú)活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61%的劑量)，少部分從尿中排出(約36%的劑量)。

線性/非線性

在健康受試者，他達(dá)拉非的藥代動(dòng)力學(xué)的時(shí)間和劑量呈線性關(guān)系。在2.5-20mg劑量范圍以上，AUC隨劑量成比例地提高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

勃起功能障礙患者人群測(cè)得的藥代動(dòng)力學(xué)特性與無(wú)勃起功能障礙的受試者相似。

特殊人群

老年人

健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25%。這一年齡的影響無(wú)臨床意義，且無(wú)須調(diào)整劑量。 

腎功能不全患者

在單劑量他達(dá)拉非（5-20mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的暴露量（AUC）在輕度（肌酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）腎功能不全患者和終末期腎病使用透析的患者中大約增加一倍。在血液透析的患者中觀察到，Cmax比健康受試者高41%。血液透析對(duì)他達(dá)拉非的清除幫助不大。

肝功能不全患者

在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-Pugh A和B級(jí))，他達(dá)拉非的AUC與健康受試者相似。因此無(wú)須調(diào)整劑量。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)C）患者使用本品的臨床安全性信息有限；如果對(duì)此類患者開處方，需要處方醫(yī)生對(duì)每位患者進(jìn)行認(rèn)真的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)肝功能不全的患者每日服用超過(guò)10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無(wú)資料。

糖尿病患者

糖尿病患者他達(dá)拉非的AUC比健康受試者約低19%。盡管存在這一差別，但無(wú)須調(diào)整劑量。

4.用法用量

口服。

用于成年男性

本品的推薦劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用，不受進(jìn)食的影響。如果服用10mg效果不顯著，可以服用20mg�？芍辽僭谛陨�活前30分鐘服用。 

最大服藥頻率為每日一次。

最好不要連續(xù)每日服用他達(dá)拉非，因?yàn)樯形创_定長(zhǎng)期服用的安全性。同時(shí)，因?yàn)樗�達(dá)拉非的作用經(jīng)常持續(xù)超過(guò)一天。

用于老年男性

老年人無(wú)須調(diào)整劑量。

用于腎功能不全的男性

對(duì)于輕至中度腎功能不全的患者無(wú)須調(diào)整劑量。對(duì)于重度腎功能不全的患者，最大推薦劑量為10mg。

用于肝功能不全的男性

本品的推薦劑量為10mg，在進(jìn)行性生活之前服用，不受進(jìn)食的影響。關(guān)于重度肝功能不全（Child-Pugh 分級(jí)C）患者使用他達(dá)拉非的臨床安全性信息有限；如果對(duì)此類患者開處方，需要處方醫(yī)生對(duì)每位患者進(jìn)行認(rèn)真的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。尚無(wú)肝功能不全的患者服用高于10mg劑量的數(shù)據(jù)。（“注意事項(xiàng)”及“藥代動(dòng)力學(xué)”）

用于糖尿病的男性

糖尿病患者無(wú)須調(diào)整劑量。

用于兒童和青少年

18歲以下者不得服用本品。

5.生產(chǎn)企業(yè)

5.1原料生產(chǎn)企業(yè)：無(wú)

5.2制劑生產(chǎn)企業(yè)：禮來(lái)制藥。

6.專利情況

   未有相關(guān)專利。

7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況

他達(dá)拉非是由葛蘭素史克研發(fā)，并隨后轉(zhuǎn)讓給ICOS公司，后由ICOS和禮來(lái)聯(lián)合開發(fā)的一種磷酸二酯酶Ⅴ型（PDE5）抑制劑。用于治療男性勃起功能障礙（MED）。2003年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美上市，2005年進(jìn)口我國(guó)，商品名為希愛(ài)力，規(guī)格2.5mg、5mg、10mg和20mg。

他達(dá)拉非是第三個(gè)治療MED的PDE5抑制劑，具有以下特點(diǎn)：

①口服吸收不受高脂飲食和酒精攝取的影響；

②更長(zhǎng)的半衰期（17.5h），在口服16min到36h內(nèi)均可獲得良好的療效等優(yōu)點(diǎn)。大量臨床研究數(shù)據(jù)充分證實(shí)了他達(dá)拉非在不同MED人群治療中的顯著療效，而且安全性和耐受性良好。其獨(dú)特的長(zhǎng)達(dá)36h的治療時(shí)間窗使患者對(duì)時(shí)間的關(guān)注程度減小，心理壓力減輕，從而增強(qiáng)了患者的性自然度和性自信等，更大程度上獲得生理和心理的滿足。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的他達(dá)拉非片制劑處方工藝和制備方法，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：他達(dá)拉非、乳糖、羥丙纖維素、 交聯(lián)羥甲纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉等。

制備工藝：濕法制粒、總混、壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進(jìn)的他達(dá)拉非片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì)，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供他達(dá)拉非片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。