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“纈沙坦氨氯地平片”仿制藥及一致性評(píng)價(jià)Valsartan and Amlodipine Tablets 【原研企業(yè)】瑞士諾華制藥 【注冊(cè)分類(lèi)】化藥4類(lèi) 【規(guī) 格】 每片含纈沙坦Valsartan 80mg,氨氯地平Amlodipine 5mg 【適 應(yīng) 癥】 治療輕、中度原發(fā)性高血壓。 【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】 1.化學(xué)名稱(chēng) 本品為復(fù)方制劑,其組份為:每片含纈沙坦80mg,氨氯地平5mg。 2.藥理毒理 本品包括纈沙坦和氨氯地平兩種降壓活性成份,這兩種成份在控制血壓方面作用機(jī)制互補(bǔ):氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑類(lèi)藥物,纈沙坦屬于血管緊張素II拮抗劑類(lèi)藥物。兩種成份合用的降壓效果優(yōu)于其中任一成份單藥治療。 兩種成份合用的降壓效果優(yōu)于其中任一成份單藥治療臨床前安全性信息:用固定劑量的復(fù)方制劑在大鼠和狨猴中進(jìn)行持續(xù)13周的動(dòng)物研究,并在大鼠中進(jìn)行對(duì)胚胎毒性的研究。在與人用治療劑量相當(dāng)?shù)膭┝肯,沒(méi)有出現(xiàn)毒理學(xué)結(jié)果。氨氯地平致癌性 :按照日劑量0.5,1.25和2.5 mg/kg將氨氯地平加到食物中,大鼠和小鼠連續(xù)服用2年,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何致癌跡象。最高劑量(以mg/m2為單位,小鼠與臨床最大推薦劑量10 mg相似,而大鼠是其2倍,按照患者體重50 kg計(jì)算)接近小鼠的最大耐受劑量,但不是大鼠的最大耐受劑量。致突變性 :致突變性研究表明,在基因和染色體水平上沒(méi)有出現(xiàn)藥物相關(guān)性影響。對(duì)生育能力的影響 :服用10 mg/kg/日(以mg/m2為單位,是臨床最大推薦劑量10 mg的8倍,按照患者體重50 kg計(jì)算)氨氯地平(交配前,雄性動(dòng)物連續(xù)服用64天,雌性動(dòng)物連續(xù)服用14天),對(duì)大鼠的生育能力沒(méi)有影響。纈沙坦在幾種動(dòng)物中進(jìn)行的多項(xiàng)臨床前安全性研究中,除胎兒毒性外,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何全身或靶器官毒性。大鼠在妊娠最后3個(gè)月期間和哺乳期間服用600 mg/kg藥物后,子代存活率略有降低,且發(fā)育略有延緩(見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥)。主要臨床前安全性發(fā)現(xiàn)與藥物的藥理作用有關(guān),且認(rèn)為沒(méi)有任何臨床意義。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致突變性、致畸性和致癌性。 3.藥代動(dòng)力學(xué) 氨氯地平 吸收 單劑口服治療劑量的氨氯地平后,氨氯地平的血漿濃度在6-12小時(shí)內(nèi)達(dá)峰。絕對(duì)生物利用度為64-80%。食物不影響氨氯地平的生物利用度。 分布 分布容積約為21L/kg。氨氯地平的體外研究表明,約97.5%的循環(huán)藥物與高血壓患者的血漿蛋白結(jié)合。 生物轉(zhuǎn)化 氨氯地平在肝中廣泛(約90%)代謝為無(wú)活性的物質(zhì)。 排泄 氨氯地平按兩相方式從血漿中消除,末端消除半衰期約為30-50小時(shí)。連續(xù)服用7-8天后,達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。10%的氨氯地平原型和60%的氨氯地平代謝物經(jīng)尿液排泄。 纈沙坦 吸收 單劑口服纈沙坦后,吸收迅速,但吸收量在較大范圍內(nèi)波動(dòng)。纈沙坦的平均絕對(duì)生物利用度為23%(范圍為23±7)。在研究劑量范圍內(nèi),纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)呈線(xiàn)性。每日1次口服時(shí),纈沙坦幾乎沒(méi)有蓄積。男性和女性的血藥濃度相似。 食物使纈沙坦的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)減少48%,Cmax降低59%。但是,從給藥后8小時(shí)起,進(jìn)食和空腹?fàn)顟B(tài)下的血藥濃度相似。AUC和Cmax降低,不會(huì)導(dǎo)致治療作用出現(xiàn)臨床顯著性降低,因此,可以在進(jìn)食或空腹?fàn)顟B(tài)下服用纈沙坦。 分布 纈沙坦與血清蛋白的高度結(jié)合率(94-97%),主要與血清白蛋白結(jié)合。在1周內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升。與肝血流量(約為30L/小時(shí))相比,血漿清除率相對(duì)較低(約為2L/小時(shí))。 消除 纈沙坦呈多指數(shù)衰減動(dòng)力學(xué)(初期,α半衰期[1小時(shí);終末,β半衰期約為9小時(shí))。 吸收的纈沙坦主要以原型排泄,約70%經(jīng)糞便排泄,30%經(jīng)尿液排泄。 纈沙坦/氨氯地平 口服纈沙坦氨氯地平片后,纈沙坦和氨氯地平的血漿濃度分別在3和6-8小時(shí)內(nèi)達(dá)峰。本品的吸收速度和程度與單獨(dú)服用纈沙坦片和氨氯地平片時(shí)的生物利用度相當(dāng)。 4.用法用量 氨氯地平每日一次2.5至10mg對(duì)于治療高血壓有效,而纈沙坦有效劑量為80mg至320mg。在每日一次纈沙坦氨氯地平片治療的臨床試驗(yàn)中,使用5mg-10mg的氨氯地平和80mg-320mg的纈沙坦,降壓療效隨著劑量升高而增加。 5.生產(chǎn)企業(yè) 瑞士諾華制藥。 6.專(zhuān)利情況 未有相關(guān)專(zhuān)利。 7.國(guó)內(nèi)外研發(fā)概況 纈沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,臨床上用于輕、中度原發(fā)性高血壓的治療。瑞士CIBA制藥公司1996年在德國(guó)首次上市,諾華公司于1997年在美國(guó)上市纈沙坦制劑。氨氯地平是由美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)的二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑,可直接舒張血管平滑肌,擴(kuò)張外周小動(dòng)脈,使外周阻力降低,解除冠狀動(dòng)脈痙攣,用于高血壓和心絞痛的治療,1995年進(jìn)口我國(guó),商品名為絡(luò)活喜。 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑合用是世界衛(wèi)生組織推薦降壓方式,諾華制藥生產(chǎn)的纈沙坦氨氯地平片已進(jìn)口我國(guó)。 8.制劑工藝 本公司掌握先進(jìn)的纈沙坦氨氯地平片制劑處方工藝和制備方法,各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。 制劑處方:纈沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、二氧化硅等。 制備工藝:過(guò)篩、混勻、壓片、包衣。 【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】 本公司掌握先進(jìn)的纈沙坦氨氯地平片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對(duì),進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)可提供纈沙坦氨氯地平片的仿制和申報(bào)技術(shù)服務(wù)。
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